Characterization of mitotane (o,p′-DDD) – cyclodextrin inclusion complexes: Phase-solubility method and NMR - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Annales Pharmaceutiques Françaises Année : 2013

Characterization of mitotane (o,p′-DDD) – cyclodextrin inclusion complexes: Phase-solubility method and NMR

Caractérisation de complexes d’inclusion mitotane (o,p′-DDD) – cyclodextrines : solubilité de phase et RMN

R. Alfonsi
  • Fonction : Auteur
D. Attivi
  • Fonction : Auteur
A. Astier
S. Morice
  • Fonction : Auteur

Résumé

Mitotane (o,p′-dichlorodimethyl dichloroethane [o,p′-DDD]) is used for the treatment of adrenocortical cancer and occasionally Cushing’s syndrome. This drug is very poorly soluble in water, and following oral administration, approximately 60% of the dose is recovered in the feces unaltered. The preparation of a soluble formulation (i.e. by complexation with cyclodextrins) with improved bioavailability is the aim of this work. The inclusion of mitotane in methyl-ß-cyclodextrins was studied using both phase-solubility methods and NMR experiments. To elucidate the inclusion mechanism, o,p′-DDD was compared to its regioisomer (i.e. p,p′-DDD). It was demonstrated that two dimethyl-ß-cyclodextrins (DMßCD) can complex with the aromatic rings. From the phase-solubility diagrams, we observe that both cases are very different: K1:1 is between 37 000 and 85 000mol.l−1, whereas K1:2 is between 5.3 and 32mol.l−1. The NMR experiments confirmed the inclusion but it also gave an insight into the kinetics of the dissociation: the ortho-chloro moiety is in slow exchange on the NMR time scale, whereas the para-chloro moiety is in fast exchange rate.
Le mitotane (o,p′-dichlorodiméthyl dichloroéthane [o,p′-DDD]) est utilisé dans le traitement du cancer de la corticosurrénale et parfois chez des patients atteints du syndrome de Cushing. Ce principe actif est très peu soluble dans l’eau et, après administration orale, environ 60 % de la dose initiale est retrouvée dans les selles. La préparation d’une forme soluble pourrait permettre d’améliorer la biodisponibilité. La caractérisation d’un complexe soluble à base de cyclodextrines constitue l’objectif de ce travail. L’inclusion de mitotane dans la méthyl-ß-cyclodextrine a été étudiée en réalisant des diagrammes de solubilité de phase et des expériences de RMN. Pour déterminer le mécanisme d’inclusion, l’o,p′-DDD a été comparé à son régioisomère, le p,p′-DDD. Nous avons démontré que deux diméthyl-ß-cyclodextrines (DMßCD) peuvent complexer les cycles aromatiques. À partir des diagrammes de solubilité de phase, on observe également que les deux complexations sont très différentes. K1:1 est compris entre 37 000 et 85 000 mol.l−1 alors que K1:2 est compris entre 5,3 et 32 mol.l−1. Les expériences de RMN ont confirmé l’inclusion et ont permis d’obtenir des indications sur la cinétique de dissociation : la partie ortho-chloro subit un équilibre lent comparativement à l’échelle de temps de la RMN, tandis que la partie para-chloro subit un échange rapide.

Mots clés

Domaines

Chimie
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-01290439 , version 1 (18-03-2016)

Identifiants

Citer

R. Alfonsi, D. Attivi, A. Astier, Marie Socha, S. Morice, et al.. Characterization of mitotane (o,p′-DDD) – cyclodextrin inclusion complexes: Phase-solubility method and NMR. Annales Pharmaceutiques Françaises, 2013, 71 (3), pp.186-92. ⟨10.1016/j.pharma.2013.02.001⟩. ⟨hal-01290439⟩
90 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More