Biotransformation in vitro de l'apomorphine : glucuronoconjugaison, auto-oxydation, et cytotoxicité - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 1999

Biotransformation in vitro de l'apomorphine : glucuronoconjugaison, auto-oxydation, et cytotoxicité

Résumé

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Nous avons étudié le métabolisme de l'apomorphine, un catéchol agoniste dopaminergique D1/D2 utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. Nous avons d'abord caractérisé l'auto-oxydation de l'apomorphine, la formation d'adduits aux protéines par les quinones formées pendant cette réaction, la glucuronoconjugaison, et les effets toxiques sur la morphologie et le fonctionnement de cellules gliales et de neurones en culture. La microscopie électronique a montré une dégénérescence des organelles cellulaires, particulièrement les mitochondries, et une rupture des membranes dépendante de la dose, ce qui suggère une mort par nécrose. L'apomorphine se fixe aux protéines extraites des cellules traitées par l'apomorphine, surtout à une molécule possédant une masse moléculaire de 68 kDa, ainsi qu'à la sérumalbumine bovine et aux microsomes de foie de rat. Nous avons de plus caractérisé une dégradation de l'ADN. Dans un deuxième temps, nous avons montré que les cellules gliales sont protégées par les thiols, et ces substances inhibent aussi l'auto-oxydation, la formation d'adduits aux protéines, et stimulent la glucuronoconjugaison. L'apomorphine est glucuronoconjuguée par les microsomes de foie de rat, mais pas par les microsomes de cerveau, et nous avons montré pour la première fois que l'isoforme UGT2B1 catalyse la conjugaison. L'utilisation de la technique de CLHP couplée à la spectrométrie de masse nous a permis de montrer la formation de deux monoglucuronides. La formation d'oquinones pendant l'auto-oxydation des catéchols semble jouer un rôle toxique, alors que la glucuronoconjugaison des catéchols pourrait protéger les cellules contre la formation de substances très réactives. Cependant, le cerveau n'exprime pas l'isoforme qui peut le protéger. L'ensemble de nos résultats in vitro montre que le traitement chronique par l'apomorphine présente un risque neurotoxique probable, qui mérite une étude approfondie in vivo.
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Dates et versions

tel-01747288 , version 1 (29-03-2018)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01747288 , version 1

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Citer

Ramon dos Santos El-Bacha. Biotransformation in vitro de l'apomorphine : glucuronoconjugaison, auto-oxydation, et cytotoxicité. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 1999. Français. ⟨NNT : 1999NAN12006⟩. ⟨tel-01747288⟩
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