Synthesis of carbohydrate-based antagonists of cellular receptor : synergy of solution phase chemistry, combinatorial chemistry and molecular modelling - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 1998

Synthesis of carbohydrate-based antagonists of cellular receptor : synergy of solution phase chemistry, combinatorial chemistry and molecular modelling

Synthèse d'inhibiteurs osidiques de récepteurs membranaires : synergie des méthodes de chimie en phase liquide, de chimie multiple et combinatoire et de modélisation moléculaire

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Abstract

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Les travaux présentés, réunis en deux parties indépendantes, reposent sur l'effet de synergie que l'on peut tirer de l'utilisation de plusieurs aspects de la chimie telle que la chimie des sucres, la chimie combinatoire et la modélisation moléculaire. La première partie est consacrée à la synthèse d'agonistes du récepteur de l'IP3, un second messager cellulaire. L’originalité de notre approche est fondée sur l'exploitation des similarités structurales entre le myo-inositol et le squelette xylopyranose. Ainsi la conception et la synthèse d'agonistes a conduit à la préparation d'un analogue osidique actif présentant des analogies avec l'adenophostin A, le plus puissant des agonistes de ce récepteur. Ces similitudes ont alors été mises à profit pour concevoir de nouveaux agonistes mimant l'adenophostin A. Cette dernière synthèse nous a amenés à exploiter les travaux de Sharpless sur la dihydroxylation asymétrique. L’obtention de résultats opposés a ceux prévus par le modèle théorique nous a alors incités à utiliser la modélisation moléculaire pour en expliquer le comportement peu habituel. La deuxième partie de ce travail est consacrée à la conception et à la synthèse d'inhibiteurs d'intégrines liées aux phénomènes d'agrégation plaquettaire, de cascade métastatique et de l'angiogenèse. Pour cela, une étude théorique d'antagonistes d'intégrines existants nous a permis de réunir en un modèle théorique l'ensemble des similarités structurales et électroniques qu'ils présentaient. Ce modèle a ensuite été exploite pour concevoir de nouveaux peptidomimetiques osidiques. Ceux-ci ont ensuite été optimisés au cours de la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse combinatoire en solution applicable à la chimie des sucres. L’ensemble de l'étude a finalement aboutit à la mise au point d'un nouvel antagoniste d'intégrines.
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tel-01747703 , version 1 (29-03-2018)

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  • HAL Id : tel-01747703 , version 1

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Cite

Nicolas Moitessier. Synthèse d'inhibiteurs osidiques de récepteurs membranaires : synergie des méthodes de chimie en phase liquide, de chimie multiple et combinatoire et de modélisation moléculaire. Autre. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 1998. Français. ⟨NNT : 1998NAN10176⟩. ⟨tel-01747703⟩
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