Study of the effects of adenosine on left ventricular remodelling
Étude des effets de l'adénosine sur le remodelage ventriculaire gauche survenant après un infarctus du myocarde
Résumé
Left ventricular (LV) remodeling can follow myocardial infarction (MI), an acute ischemic event which occurs after occlusion of a coronary artery. Remodeling allows maintaining and adapting cardiac function by geometric and functional changes of the myocardium. If this process becomes maladaptive, the patients? prognostic and life quality are impaired by the development of heart failure. Adenosine is an ubiquitous nucleoside with partially characterized effects on LV remodeling. These effects depend on the type of receptor activated. Previous in vitro studies from our laboratory have shown that adenosine regulates several key processes involved in LV remodeling. Here, we hypothesized that adenosine may have beneficial effects on LV remodeling after MI. First, we showed that positon emission tomography (PET) can accurately characterize MI severity and predicts subsequent LV remodeling in the rat model of MI induced by coronary occlusion. Using this technique, we described the case of a rat that survived after a massive infarct covering 70% of the left ventricle. Second, we showed that a chronic administration of adenosine preserves cardiac contractility in the border zone, two months after MI. This cardioprotective effect can be explained, in part, by the stimulation of angiogenesis involving a stimulation of the recruitment of endothelial progenitor cells to the heart. Then, we showed that the Monocyte Chemotactic Protein 3 stimulates the migration of endothelial progenitor cells and is thereby a potential therapeutic target after MI. Finally, we started the preclinical study of an A2A agonist / A3 antagonist, a promising candidate to prevent LV remodeling after MI
Le remodelage ventriculaire est un processus réactionnel pouvant faire suite à un infarctus du myocarde (IDM), évènement ischémique aigu survenant lors de l'obstruction d'une artère coronaire. Le remodelage provoque alors des changements géométriques et fonctionnels du tissu myocardique qui permettent de maintenir et d'adapter la fonction cardiaque. Lorsque ce processus est délétère, la maladie évolue vers l'insuffisance cardiaque, ce qui altère le pronostic et la qualité de vie des patients. L'adénosine est un nucléoside ubiquitaire dont les effets sur le remodelage ventriculaire après IDM sont encore peu connus et dépendent du type de récepteur activé. Au sein de notre laboratoire, de précédentes études in vitro ont montré que l'adénosine régule de nombreux acteurs clés du remodelage. Dans ce travail de thèse, nous avons émis l'hypothèse que l'adénosine pouvait avoir un effet bénéfique sur le remodelage ventriculaire après la survenue d'un IDM. Dans un premier temps, nous avons montré que la tomographie par émission de positrons (TEP) permet de caractériser précisément les séquelles d'IDM et de prédire le remodelage ventriculaire chez le rat après occlusion coronaire. Cette technique nous a permis de mettre en évidence le cas d'un rat ayant survécu à un IDM touchant plus de 70% de son ventricule gauche. Dans un deuxième temps, nous avons montré que l'administration chronique d'adénosine, à long terme après IDM chez le rat, permet de maintenir la contractilité cardiaque dans la zone bordant l'IDM. Cet effet cardioprotecteur peut s'expliquer par une stimulation de l'angiogenèse elle-même due à un recrutement de cellules endothéliales progénitrices circulantes. Ensuite, nous avons montré que la chimiokine Monocyte Chemotactic Protein 3 est capable de stimuler la migration des cellules endothéliales progénitrices et est ainsi un agent thérapeutique potentiel après IDM. Enfin, nous avons commencé l'étude préclinique d'une molécule agoniste du récepteur A2A à l'adénosine et antagoniste du récepteur A3, un candidat particulièrement prometteur pour prévenir le remodelage ventriculaire après IDM
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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