S. E. Acuner-ozbabacan, H. B. Engin, A. Gursoy, and O. Keskin, Transient protein-protein interactions, Protein Engineering, Design and Selection, vol.24, issue.9, pp.635-648, 2011.

V. Alva, S. Nam, J. Söding, and A. N. Lupas, The mpi bioinformatics toolkit as an integrative platform for advanced protein sequence and structure analysis, Nucleic acids research, vol.44, issue.W1, pp.410-415, 2016.

N. Andrusier, R. Nussinov, and H. J. Wolfson, Firedock: fast interaction refinement in molecular docking, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.69, issue.1, pp.139-159, 2007.

X. Bai, G. Mcmullan, and S. H. Scheres, How cryo-EM is revolutionizing structural biology, Trends in Biochemical Sciences, vol.40, issue.1, pp.49-57, 2015.

M. C. Baran, Y. J. Huang, H. N. Moseley, and G. T. Montelione, Automated analysis of protein NMR assignments and structures, Chemical Reviews, vol.104, issue.8, pp.3541-3556, 2004.

N. Basdevant, D. Borgis, and T. Ha-duong, Modeling protein-protein recognition in solution using the coarse-grained force field scorpion, Journal of Chemical Theory and Computation, vol.9, issue.1, pp.803-813, 2012.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02112584

I. Bera and S. Ray, A study of interface roughness of heteromeric obligate and non-obligate protein-protein complexes, Bioinformation, vol.4, issue.5, p.210, 2009.

H. M. Berman, The Protein Data Bank: a historical perspective, Acta Crystallographica Section A, vol.64, issue.1, pp.88-95, 2008.

N. Bhagavan, Chapter 4 -Three-Dimensional structure of proteins, Medical Biochemistry, pp.51-65, 2002.

N. Bhagavan and C. Ha, Chapter 4 -Three-Dimensional structure of proteins and disorders of protein misfolding, Essentials of Medical Biochemistry, pp.31-51, 2015.

R. Biswas and A. Bagchi, Inhibition of TRAF6-Ubc13 interaction in NFkB inflammatory pathway by analyzing the hotspot amino acid residues and protein-protein interactions using molecular docking simulations, Computational Biology and Chemistry, vol.70, pp.116-124, 2017.

A. Bonvin, Flexible protein-protein docking, Current Opinion in Structural Biology, vol.16, pp.194-200, 2006.

B. R. Brooks, R. E. Bruccoleri, B. D. Olafson, D. J. States, S. A. Swaminathan et al., CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations, Journal of Computational Chemistry, vol.4, issue.2, pp.187-217, 1983.

A. P. Bustos, T. Chin, A. Eriksson, H. Li, and D. Suter, Fast rotation search with stereographic projections for 3D registration, IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, vol.38, issue.11, pp.2227-2240, 2014.

M. Carroni and H. R. Saibil, Cryo electron microscopy to determine the structure of macromolecular complexes, Methods, vol.95, pp.78-85, 2016.

F. Cazals, T. Dreyfus, D. Mazauric, C. Roth, and C. H. Robert, Conformational ensembles and sampled energy landscapes: Analysis and comparison, Journal of computational chemistry, vol.36, issue.16, pp.1213-1231, 2015.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01245395

G. Chang, W. C. Guida, and W. C. Still, An internal-coordinate monte carlo method for searching conformational space, Journal of the American Chemical Society, vol.111, issue.12, pp.4379-4386, 1989.

V. Chelliah, T. L. Blundell, and J. Fernández-recio, Efficient restraints for protein-protein docking by comparison of observed amino acid substitution patterns with those predicted from local environment, Journal of Molecular Biology, vol.357, issue.5, pp.1669-1682, 2006.

R. Chen and Z. Weng, A novel shape complementarity scoring function for proteinprotein docking, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.51, issue.3, pp.397-408, 2003.

T. Chin, A. P. Bustos, M. S. Brown, and D. Suter, Fast rotation search for realtime interactive point cloud registration, Proceedings of the 18th Meeting of the ACM SIGGRAPH Symposium on Interactive 3D Graphics and Games, I3D'14, pp.55-62, 2014.

M. H. Cordes, A. R. Davidson, and R. T. Sauer, Sequence space, folding and protein design, Current Opinion in Structural Biology, vol.6, issue.1, pp.3-10, 1996.

P. Csermely, R. Palotai, and R. Nussinov, Induced fit, conformational selection and independent dynamic segments: an extended view of binding events, Nature Precedings, pp.1-1, 2010.

T. Dauzhenka, P. J. Kundrotas, and I. A. Vakser, Computational feasibility of an exhaustive search of side-chain conformations in protein-protein docking, Journal of computational chemistry, vol.39, issue.24, pp.2012-2021, 2018.

J. Diebel, Representing attitude: Euler angles, unit quaternions, and rotation vectors, Matrix, vol.58, pp.1-35, 2006.

M. Dietzen, O. V. Kalinina, K. Ta?kova, B. Kneissl, A. Hildebrandt et al., Large oligomeric complex structures can be computationally assembled by efficiently combining docked interfaces, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.83, pp.1887-1899, 2015.

C. Dominguez, R. Boelens, and A. M. Bonvin, HADDOCK: a proteinprotein docking approach based on biochemical or biophysical information, Journal of the American Chemical Society, vol.125, pp.1731-1737, 2003.

G. Q. Dong, H. Fan, D. Schneidman-duhovny, B. Webb, and A. Sali, Optimized atomic statistical potentials: assessment of protein interfaces and loops, Bioinformatics, vol.29, issue.24, pp.3158-3166, 2013.

S. Edelkamp and S. Schroedl, Heuristic search: theory and applications, 2011.

L. Engelking, Chapter 6-enzyme kinetics. Textbook of Veterinary Physiological Chemistry, 2015.

L. R. Engelking and E. , , pp.32-38

J. J. Feher, Quantitative human physiology: An Introduction, 2017.

S. Fiorucci and M. Zacharias, Binding site prediction and improved scoring during flexible protein-protein docking with ATTRACT, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.78, issue.15, pp.3131-3139, 2010.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02545568

J. D. Foley, F. D. Van, A. Van-dam, S. K. Feiner, J. F. Hughes et al., Computer graphics: principles and practice, vol.12110, 1996.

A. Godzik and Y. Ye, FATCAT: a web server for flexible structure comparison and structure similarity searching, Nucleic Acids Research, vol.32, issue.2, pp.582-585, 2004.

M. W. Gonzalez and M. G. Kann, Chapter 4: Protein interactions and disease, PLOS Computational Biology, vol.8, issue.12, pp.1-11, 2012.

N. Goodacre, P. Devkota, E. Bae, S. Wuchty, and P. Uetz, Protein-protein interactions of human viruses, Seminars in Cell And Developmental Biology, 2018.

D. S. Goodsell and A. J. Olson, Automated docking of substrates to proteins by simulated annealing, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.8, issue.3, pp.195-202, 1990.

J. J. Gray, S. Moughon, C. Wang, O. Schueler-furman, B. Kuhlman et al., Protein-protein docking with simultaneous optimization of rigid-body displacement and side-chain conformations, Journal of Molecular Biology, vol.331, issue.1, pp.281-299, 2003.

R. Grünberg, M. Nilges, and J. Leckner, Biskit-a software platform for structural bioinformatics, Bioinformatics, vol.23, issue.6, pp.769-770, 2007.

A. Guéziec and R. Hummel, Exploiting triangulated surface extraction using tetrahedral decomposition, IEEE Transactions on visualization and computer graphics, vol.1, issue.4, pp.328-342, 1995.

S. D. Gupta, M. K. Bommaka, and A. Banerjee, Inhibiting protein-protein interactions of HSP90 as a novel approach for targeting cancer, European Journal of Medicinal Chemistry, vol.178, pp.48-63, 2019.

I. Halperin, B. Ma, H. Wolfson, and R. Nussinov, Principles of docking: An overview of search algorithms and a guide to scoring functions, Proteins: Structure, Function, vol.47, pp.409-443, 2002.

W. R. Hamilton, Elements of quaternions, Longmans, 1866.

T. N. Hart and R. J. Read, A multiple-start monte carlo docking method, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.13, issue.3, pp.206-222, 1992.

R. I. Hartley and F. Kahl, Global optimization through rotation space search, International Journal of Computer Vision, vol.82, pp.64-79, 2009.

B. K. Horn, Closed-form solution of absolute orientation using unit quaternions, vol.4, pp.629-642, 1987.

C. R. Huang, C. Lai, and K. T. Cheng, Fundamentals of algorithms, Electronic Design Automation, pp.173-234, 2009.

S. Huang, Search strategies and evaluation in protein-protein docking: Principles, advances and challenges, Drug Discovery Today, vol.19, issue.8, pp.1081-1096, 2014.

S. Huang and X. Zou, Ensemble docking of multiple protein structures: Considering protein structural variations in molecular docking, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.66, issue.2, pp.399-421, 2007.

H. Hwang, B. Pierce, J. Mintseris, J. Janin, and Z. Weng, Protein-protein docking benchmark version 3.0, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.73, issue.3, pp.705-709, 2008.

H. Hwang, T. Vreven, J. Janin, and Z. Weng, Protein-protein docking benchmark version 4.0. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics, vol.78, issue.15, pp.3111-3114, 2010.

M. Ignatov, A. Kazennov, and D. Kozakov, Cluspro fmft-saxs: Ultra-fast filtering using small-angle x-ray scattering data in protein docking, Computation Resources for Molecular Biology, vol.430, issue.15, pp.2249-2255, 2018.

Y. Inbar, H. Benyamini, R. Nussinov, and H. J. Wolfson, Prediction of multimolecular assemblies by multiple docking, Journal of molecular biology, vol.349, issue.2, pp.435-447, 2005.

J. Janin, Welcome to capri: a critical assessment of predicted interactions, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.47, issue.3, pp.257-257, 2002.

B. Jiménez-garcía, J. Roel-touris, M. Romero-durana, M. Vidal, D. Jiménez-gonzález et al., Lightdock: a new multi-scale approach to protein-protein docking, Bioinformatics, vol.34, issue.1, pp.49-55, 2017.

E. Karaca, A. S. Melquiond, S. J. De-vries, P. L. Kastritis, and A. M. Bonvin, Building macromolecular assemblies by information-driven docking: introducing the haddock multibody docking server, Molecular & Cellular Proteomics, vol.9, issue.8, pp.1784-1794, 2010.

E. Katchalski-katzir, I. Shariv, M. Eisenstein, A. A. Friesem, C. Aflalo et al., Molecular surface recognition: determination of geometric fit between proteins and their ligands by correlation techniques, Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.89, pp.2195-2199, 1992.

O. Keskin, A. Gursoy, B. Ma, and R. Nussinov, Principles of protein-protein interactions: What are the preferred ways for proteins to interact?, Chemical Reviews, vol.108, issue.4, pp.1225-1244, 2008.

R. Khashan, W. Zheng, and A. Tropsha, Scoring protein interaction decoys using exposed residues (SPIDER): a novel multibody interaction scoring function based on frequent geometric patterns of interfacial residues, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.80, issue.9, pp.2207-2217, 2012.

D. E. Koshland, Application of a theory of enzyme specificity to protein synthesis, Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.44, issue.2, pp.98-104, 1958.

M. Kotlyar, C. Pastrello, Z. Malik, and I. Jurisica, Iid 2018 update: contextspecific physical protein-protein interactions in human, model organisms and domesticated species, Nucleic acids research, vol.47, issue.D1, pp.581-589, 2019.

D. Kozakov, R. Brenke, S. R. Comeau, and S. Vajda, PIPER: an FFT-based protein docking program with pairwise potentials, Proteins: Structure, Function, Bioinformatics, vol.65, pp.392-406, 2006.

D. Kozakov, D. Beglov, T. Bohnuud, S. E. Mottarella, B. Xia et al., How good is automated protein docking? Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.81, pp.2159-2166, 2013.

D. Kozakov, D. R. Hall, B. Xia, K. A. Porter, D. Padhorny et al., The ClusPro web server for protein-protein docking, Nature Protocols, vol.12, issue.2, p.255, 2017.

C. L. Lawson, M. L. Baker, C. Best, C. Bi, M. Dougherty et al., Emdatabank. org: unified data resource for cryoem, Nucleic Acids Research, vol.39, issue.suppl_1, pp.456-464, 2010.

M. F. Lensink, R. Méndez, and S. J. Wodak, Docking and scoring protein complexes: Capri, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.69, issue.4, pp.704-718, 2007.

K. W. Lexa and H. A. Carlson, Protein flexibility in docking and surface mapping, Quarterly reviews of biophysics, vol.45, issue.3, pp.301-343, 2012.

L. Li, R. Chen, and Z. Weng, Rdock: refinement of rigid-body protein docking predictions, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.53, issue.3, pp.693-707, 2003.

Z. Li and H. A. Scheraga, Monte carlo-minimization approach to the multipleminima problem in protein folding, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol.84, p.6611, 1987.

J. R. López-blanco and P. Chacón, Korp: knowledge-based 6d potential for fast protein and loop modeling, Bioinformatics, 2019.

M. Lu, A. D. Dousis, and J. Ma, OPUS-PSP: An orientation-dependent statistical all-atom potential derived from side-chain packing, Journal of Molecular Biology, vol.376, issue.1, pp.288-301, 2008.

M. Maleki, M. M. Aziz, and L. Rueda, Analysis of relevant physicochemical properties in obligate and non-obligate protein-protein interactions, 2011 IEEE International Conference on Bioinformatics and Biomedicine Workshops (BIBMW), pp.345-351, 2011.

S. Marschner and P. Shirley, Fundamentals of computer graphics, 2015.

E. Mashiach, D. Schneidman-duhovny, N. Andrusier, R. Nussinov, and H. J. Wolfson, Firedock: a web server for fast interaction refinement in molecular docking, Nucleic acids research, vol.36, issue.suppl_2, pp.229-232, 2008.

Z. Miao, Y. Cao, and T. Jiang, Rasp: rapid modeling of protein side chain conformations, Bioinformatics, vol.27, issue.22, pp.3117-3122, 2011.

I. H. Moal, M. Torchala, P. A. Bates, and J. Fernández-recio, The scoring of poses in protein-protein docking: current capabilities and future directions, BMC bioinformatics, vol.14, issue.1, p.286, 2013.

I. H. Moal, R. A. Chaleil, and P. A. Bates, Flexible protein-protein docking with SwarmDock, Protein Complex Assembly, pp.413-428, 2018.

A. E. Márquez-chamorro, G. Asencio-cortés, C. E. Santiesteban-toca, and J. S. Aguilar-ruiz, Soft computing methods for the prediction of protein tertiary structures: A survey, Applied Soft Computing, vol.35, pp.398-410, 2015.

I. M. Nooren and J. M. Thornton, Diversity of protein-protein interactions, The EMBO Journal, vol.22, issue.14, pp.3486-3492, 2003.

R. Norel, H. J. Lin, and R. Nussinov, Shape complementarity at protein-protein interfaces, Biopolymers: Original Research on Biomolecules, vol.34, issue.7, pp.933-940, 1994.

C. Oostenbrink, A. Villa, A. E. Mark, and W. F. Van-gunsteren, A biomolecular force field based on the free enthalpy of hydration and solvation: the gromos force-field parameter sets 53a5 and 53a6, Journal of Computational Chemistry, vol.25, issue.13, pp.1656-1676, 2004.

C. N. Pace, J. M. Scholtz, and G. R. Grimsley, Forces stabilizing proteins, FEBS Letters, vol.588, issue.14, pp.2177-2184, 2014.

H. Park, H. Lee, and C. Seok, High-resolution protein-protein docking by global optimization: recent advances and future challenges, Current opinion in structural biology, vol.35, pp.24-31, 2015.

J. W. Pelley, 3 -protein structure and function, pp.19-28, 2007.

L. X. Peterson, Y. Togawa, J. Esquivel-rodriguez, G. Terashi, C. Christoffer et al., Modeling the assembly order of multimeric heteroprotein complexes, PLoS computational biology, vol.14, issue.1, p.1005937, 2018.

B. G. Pierce, Y. Hourai, and Z. Weng, Accelerating protein docking in ZDOCK using an advanced 3D convolution library, PLoS One, vol.6, issue.9, p.24657, 2011.

B. G. Pierce, K. Wiehe, H. Hwang, B. Kim, T. Vreven et al., ZDOCK server: interactive docking prediction of protein-protein complexes and symmetric multimers, Bioinformatics, vol.30, issue.12, pp.1771-1773, 2014.

P. Popov, D. W. Ritchie, and S. Grudinin, Docktrina: Docking triangular protein trimers, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.82, issue.1, pp.34-44, 2014.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00880359

D. W. Ritchie, Recent progress and future directions in protein-protein docking, Current protein and Peptide Science, vol.9, issue.1, pp.1-15, 2008.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/inria-00434268

D. W. Ritchie and G. J. Kemp, Protein docking using spherical polar Fourier correlations, Proteins: Structure, Function, vol.39, issue.2, pp.178-194, 2000.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/inria-00434273

J. P. Rodrigues and A. M. Bonvin, Integrative computational modeling of protein interactions, The FEBS Journal, vol.281, issue.8, pp.1988-2003, 2014.

M. E. Ruiz-echartea, I. Chauvot-de-beauchêne, R. , and D. W. , Eros-dock: protein-protein docking using exhaustive branch-and-bound rotational search, 2019.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02269812

A. ?ali, L. Potterton, F. Yuan, H. Van-vlijmen, and M. Karplus, Evaluation of comparative protein modeling by modeller, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.23, issue.3, pp.318-326, 1995.

J. Schmidt and H. Niemann, Using quaternions for parametrizing 3-d rotations in unconstrained nonlinear optimization, Vmv, vol.1, pp.399-406, 2001.

D. Schneidman-duhovny, M. Hammel, and A. Sali, Macromolecular docking restrained by a small angle x-ray scattering profile, Journal of structural biology, vol.173, issue.3, pp.461-471, 2011.

P. Setny and M. Zacharias, A coarse-grained force field for protein-rna docking, Nucleic acids research, vol.39, issue.21, pp.9118-9129, 2011.

P. Setny, R. P. Bahadur, Z. , and M. , Protein-dna docking with a coarsegrained force field, BMC bioinformatics, vol.13, issue.1, p.228, 2012.

G. Skiniotis and D. R. Southworth, Single-particle cryo-electron microscopy of macromolecular complexes. Microscopy, vol.65, pp.9-22, 2016.

J. Söding, A. Biegert, and A. N. Lupas, The hhpred interactive server for protein homology detection and structure prediction, Nucleic acids research, vol.33, issue.suppl_2, pp.244-248, 2005.

A. Solernou and J. Fernandez-recio, pydockcg: new coarse-grained potential for protein-protein docking, The Journal of Physical Chemistry B, vol.115, issue.19, pp.6032-6039, 2011.

N. Soni and M. Madhusudhan, Computational modeling of protein assemblies, Current opinion in structural biology, vol.44, pp.179-189, 2017.

V. Spirin and L. A. Mirny, Protein complexes and functional modules in molecular networks, Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.100, issue.21, pp.12123-12128, 2003.

G. Sudha, R. Nussinov, and N. Srinivasan, An overview of recent advances in structural bioinformatics of protein-protein interactions and a guide to their principles, Progress in biophysics and molecular biology, vol.116, pp.141-150, 2014.

A. Thomas, B. Joris, and R. Brasseur, Standardized evaluation of protein stability, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, vol.1804, issue.6, pp.1265-1271, 2010.

M. Torchala, I. H. Moal, R. A. Chaleil, J. Fernandez-recio, and P. A. Bates, SwarmDock: a server for flexible protein-protein docking, Bioinformatics, vol.29, issue.6, pp.807-809, 2013.

A. Tovchigrechko and I. A. Vakser, Development and testing of an automated approach to protein docking, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.60, issue.2, pp.296-301, 2005.

A. Tovchigrechko and I. A. Vakser, Gramm-x public web server for protein-protein docking, Nucleic Acids Research, vol.34, issue.suppl_2, pp.310-314, 2006.

V. Tozzini, Coarse-grained models for proteins. Current opinion in structural biology, vol.15, pp.144-150, 2005.

A. Tripathi and V. A. Bankaitis, Molecular docking: From lock and key to combination lock, Journal of molecular medicine and clinical applications, vol.2, issue.1, 2017.

I. A. Vakser, Protein docking for low-resolution structures, Protein Engineering, Design and Selection, vol.8, issue.4, pp.371-378, 1995.

I. A. Vakser, Long-distance potentials: an approach to the multiple-minima problem in ligand-receptor interaction, Protein Engineering, Design and Selection, vol.9, issue.1, pp.37-41, 1996.

T. Vreven, I. H. Moal, A. Vangone, B. G. Pierce, P. L. Kastritis et al., Updates to the integrated protein-protein interaction benchmarks: Docking benchmark version 5 and affinity benchmark version 2, Journal of Molecular Biology, vol.427, issue.19, pp.3031-3041, 2015.

S. J. Weiner, P. A. Kollman, D. A. Case, U. C. Singh, C. Ghio et al., A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins, Journal of the American Chemical Society, vol.106, issue.3, pp.765-784, 1984.

S. J. Wodak and J. Janin, Computer analysis of protein-protein interaction, Journal of Molecular Biology, vol.124, issue.2, pp.323-342, 1978.

S. J. Wodak, J. Vlasblom, A. L. Turinsky, and S. Pu, Protein-protein interaction networks: The puzzling riches, Current Opinion in Structural Biology, vol.23, issue.6, pp.941-953, 2013.

K. Wüthrich, NMR with proteins and nucleic acids, Europhysics News, vol.17, issue.1, pp.11-13, 1986.

K. Wüthrich, Protein structure determination in solution by NMR spectroscopy, Journal of Biological Chemistry, vol.265, issue.36, pp.22059-22062, 1990.

S. Yan, D. G. Nagle, Y. Zhou, and W. Zhang, Chapter 3 -application of systems biology in the research of TCM formulae, Systems Biology and its Application in TCM Formulas Research, pp.31-67, 2018.

S. Yi and J. Zhao, Protein-protein interaction of a novel gene mBiot2-S and its potential function on carcinogenesis, Gene Reports, vol.15, p.100374, 2019.

J. Yu and R. Guerois, Ppi4dock: large scale assessment of the use of homology models in free docking over more than 1000 realistic targets, Bioinformatics, vol.32, issue.24, pp.3760-3767, 2016.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01355798

Z. Yuan, T. L. Bailey, and R. D. Teasdale, Prediction of protein b-factor profiles, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol.58, issue.4, pp.905-912, 2005.

M. Zacharias, Protein-protein docking with a reduced protein model accounting for side-chain flexibility, Protein Science, vol.12, issue.6, pp.1271-1282, 2003.

Y. Zhou, H. Zhou, C. Zhang, and S. Liu, What is a desirable statistical energy functions for proteins and how can it be obtained?, Cell biochemistry and biophysics, vol.46, issue.2, pp.165-174, 2006.

, En général, l'une des protéines est fixe (protéine R pour « Réceptor ») et l'autre bouge librement autour d'elle (protéine L pour « Ligand, de recherche dans lequel les deux protéines peuvent évoluer

, La recherche des solutions se fait donc à travers six degrés de liberté : 3 pour les translations et 3

, Les méthodes systématiques utilisent une grille à trois dimension de taille NxNxN dans laquelle sont projetées les protéines R et L. Pour une orientation relative de départ (paramètres rotationnels fixés), toutes les translations possibles de L par rapport à R sont quantifiées de façon extrêmement efficace par la méthode des transformées rapides de Fourier (FFT pour « Fast Fourier Transform

, ZDOCK 11 et HEX 12 . d. Utilisation de données expérimentales supplémentaires L'existence de données expérimentales ou acquises par apprentissage sur des complexes protéine-protéine existants peut guider l'amarrage de façon efficace vers les solutions proches de la solution native, grâce à l'expression de contraintes d'amarrage. Par exemple la mutagenèse dirigée de certains acides aminés, lorsqu'elle conduit à empêcher l'interaction entre les protéines mutées, révèle l'identité d'acides aminés indispensables à la liaison et qui doivent faire partie de l'interface entre les deux protéines. Autre exemple, des distances minimales entre paires d'acides aminés peuvent être connues dans des complexes existants, Ainsi de nombreuses orientations de départ peuvent être testées très rapidement. Cette stratégie est utilisée par exemple par les logiciels GRAMM 9, vol.10

, La prise en compte de contraintes est possible dans les logiciels ATTRACT et HADDOCK déjà cités, ainsi que dans les logiciels ClusPro 13 et pyDock 14

. \cite{gray, , 2003.

. \cite{dominguez, 11 \cite{Chen and Weng, 2003} 12 \cite{Ritchie and Kemp, vol.9, 2000.

, Amarrage multi-composants

, Il s'agit d'un problème extrêmement difficile car l'espace de recherche déjà élevé pour deux protéines devient d'autant plus élevé que le nombre d'interfaces entre les protéines augmente, par effet combinatoire. Quelques logiciels, DockTrina 15 , CombDock 16 et 3D-Mosaic 17, L'amarrage multi-composants concerne les complexes protéiques impliquant plus de deux protéines

, Évaluation des performances d'amarrage

, Depuis une vingtaine d'années, la comparaison des performances des logiciels de docking se fait au cours d'un challenge international appelé CAPRI (pour « Critical Assessment of PRedicted Interactions ») 20 . Les participants sont invités à soumettre en ligne les solutions prédites par leurs logiciels pour l'amarrage de protéines dont les séquences ou les structures 3D sont données en entrée et pour lesquelles il existe un complexe dont la structure 3D a été déterminée de façon expérimentale mais est tenue cachée pendant le temps du challenge. L'équipe du challenge CAPRI utilise trois mesures pour évaluer la qualité des prédictions : (i) la fraction de contacts natifs (déterminés expérimentalement) qui a été prédite entre acides-aminés à l

, globale entre les positions des Ca de la protéine Ligand dans le complexe prédit et dans le complexe natif (L-RMSD), (iii) la différence géométrique locale entre l'interface prédite et l'interface native (I-RMSD). Des combinaisons précises de valeurs de ces différents critères permettent de classer les prédictions selon une qualité élevée

. Popov, il est important d'introduire la notion de représentation axio-angulaire des rotations dans l'espace de Euler et son équivalent dans l'univers des quaternions. Etant donné une rotation d'angle q, la transformation d'un point P de coordonnées 15 \cite, Notions mathématiques et algorithmiques Pour bien comprendre le travail réalisé dans cette thèse, vol.49, pp.158-167, 2002.

, z) par la rotation d'angle q donne un point de coordonnées (x', y',z') tels que (x', y',z') = R.(x, y, z) avec R, la matrice de rotation. La représentation axio-angulaire de la rotation d'angle q comme un vecteur u de coordonnées (ux, uy, uz) dans l'espace de Euler permet de calculer la matrice R selon la formule 22

?. Ux², -cosq) ux uy(1-cosq) -uz sinq ux uz(1-cosq) + uy sinq ?

. R=-?-uy and . Ux, -cosq) + uz sinq cosq + uy²(1-cosq) uy uz(1-cosq) -ux sinq ? ? uz ux(1-cosq) + uy sinq uz uy(1-cosq) + ux sinq cosq + uz²

, La représentation axio-angulaire dans l'espace de Euler d'une rotation d'angle q peut être codée de façon compacte en utilisant la théorie hamiltonienne des quaternions 23 : q = cos(q/2) + û sin

, où û = uxi + uyj + uzk, et i, j , k sont les composants imaginaires du quaternion

, L'algorithme de séparation-évaluation est une technique utilisée dans l'exploration d'espaces finis dans lesquels il est possible d'énumérer toutes les solutions. La phase de séparation consiste à subdiviser l'espace de recherche en sous-espaces plus petits et la phase d'évaluation conduit à mettre de côté ou laisser tomber certains de ces sous-espaces pour la suite des calculs. L'évaluation peut se faire par rapport à une condition éliminatoire ou à un seuil de qualité

, EROS-DOCK pour l'amarrage rigide de paires de protéines

, une approche originale en ce qui concerne la phase d'échantillonnage. Cette approche se fonde sur l'observation originale que, à chaque interface d'un complexe protéique, au moins une paire de pseudo-atomes est située à une distance correspondant à son énergie minimum, selon une fonction d'énergie donnée. Chaque paire peut donc être utilisée pour définir une position initiale des protéines R (Récepteur, fixe) et L (Ligand, mobile), puis échantillonner les déplacements de L qui conservent cette distance optimale, c'est-à-dire les rotations de L autour d'un des pseudo-atomes, Les contributions de cette thèse sont centrées sur l'algorithme EROS-DOCK qui utilise, pour l'amarrage rigide de deux protéines, 1987.

, initiales des protéines R et L est ainsi obtenue en alignant les centres de masse de R et L avec, l'une après l'autre, chacun des paires possibles de pseudo-atomes de surface R a et L b , en respectant entre les pseudo-atomes la distance minimale Rmin, calculée pour donner une énergie d'interaction minimale selon la fonction d

, de masse et les centres des pseudo-atomes permet de définir un repère euclidien tri-dimensionnel, centré sur le pseudo-atome R a . L'espace des rotations 3D de L par rapport à R va alors être parcouru par l'algorithme de séparation-évaluation pour éliminer les rotations conduisant à des recouvrements stériques (« clashes » = énergie d'interaction positive) entre des pseudo-atomes R i et L j des deux protéines. La condition de recouvrement stérique entre deux pseudo-atomes est fournie par comparaison de l'angle q formé par le vecteur du pseudo-atome R i de R (fixe) et le vecteur du pseudo-atome L j de L (mobile) ayant subi la rotation 3D, avec l'angle b du cône 3D formé par les deux vecteurs lorsque les deux pseudo-atomes sont à une distance minimale avant recouvrement (la distance s fournie par la fonction d

. Ainsi and . Euler, Cette hiérarchie est parcourue selon un arbre dont chaque noeud est un cube. Les noeuds contenant des rotations 3D conduisant à au moins un clash sont colorés, par exemple en rouge. Si tous les noeuds enfants d'un noeud parent sont colorés en rouge, le noeud parent est aussi coloré en rouge, et inversement. Une fois l'arbre coloré pour toutes les paires (R i , L j ), seuls les noeuds non colorés font l'objet d'un calcul utilisant la fonction d'énergie ATTRACT. Les 100 meilleures solutions sont alors gardées. Cette procédure est répétée pour toute les positions initiales définies par les paires de pseudo-atomes de surface, cette condition éliminatoire pour les rotations 3D conduisant à un clash revient à calculer des distances angulaires, ce qui peut se faire très rapidement

L. Eros-dock-a-Été-implanté-en-langage and C. , Protein Docking Benchmark v4 24 ". L'élagage de l'arbre des rotations 3D a permis d'éliminer en moyenne 94% de l'espace des rotations 3D, réduisant ainsi considérablement le coût de l'étape de quantification des solutions, Selon les critères de qualité CAPRI, vol.25

, La méthode proposée, qui constitue une extension de EROS-DOCK, a pour prémisse que toutes les interfaces d'une solution d'amarrage multi-composant doivent être similaires à au moins l'une des solutions trouvées dans les amarrages des protéines prises deux-à-deux. L'algorithme consiste alors, L'extension de l'algorithme à l'amarrage multi-composants L'amarrage de protéines multi-composant est un problème combinatoire difficile à résoudre

, Nous avons donc créé un tel jeu de données par la procédure suivante : (i) tous les complexes hétérotrimériques de la PDB, de résolution inférieure à 3.0 Å, ont été extraits et examinés avec PyMOL, (ii) des structures libres de chaque constituant ont été recherchées, (iii) en l'absence de structure libre, une modélisation par homologie a été effectuée, en privilégiant comme patron des structures homologues libres, La plupart des méthodes existantes d'amarrage multi-composant utilisent des propriétés de symétrie, et il n'existe pas de jeu de données standard pour des complexes hétéro-trimériques

, Cette contribution a été présentée lors d'une communication orale que Maria Elisa Ruiz Echartea a donnée au 7ème meeting d'évaluation CAPRI en avril 2019, Sept complexes ont obtenu au moins une solution de qualité acceptable dans le top 50 des solutions

, Conclusion et Perspectives Cette thèse présente la conception, l'implantation et l'évaluation d'un algorithme appelé EROS-DOCK et de ses extensions pour l'amarrage rigide des protéines. L'originalité d'EROS-DOCK réside dans l'utilisation d'orientations stratégiques de départ, et dans sa nouvelle stratégie d'échantillonnage qui représente l'espace des rotations 3D sous la forme d'une hyper-sphère à quaternion (?-ball), permettant d'appliquer une approche de séparation -évaluation, Nous avons démontré que cet échantillonnage donne plus souvent des solutions acceptables qu'une stratégie d'échantillonnage 9

, stochastique par minimisation d'énergie, avec la même fonction d'énergie et d'évaluation

, Des extensions de EROS-DOCK permettent en outre d'appliquer des contraintes de distance issues de données expérimentales ou de prédictions

, A l'avenir, l'algorithme EROS-DOCK pourra encore évoluer en intégrant des fonctions de score améliorées et d'autres types de contraintes. De plus, il pourra être utilisé en tant que