The studies on Momordica charantia fruits and the synthesis of pyrazolyl substituted benzylidene indanone derivatives as dengue virus type-2 NS2B/NS3 protease inhibitor - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

The studies on Momordica charantia fruits and the synthesis of pyrazolyl substituted benzylidene indanone derivatives as dengue virus type-2 NS2B/NS3 protease inhibitor

Les études sur les fruits de Momordica charantia et la synthèse de dérivés de benzylidène indanone pyrazolyl substitués comme inhibiteurs de la protéase NS2B/NS3 du virus de la dengue de type 2

Résumé

There are neither curative nor preventive therapies of dengue fever (DF). Only supplemental medical care and fluid therapy are available to fight DF. Some patients opt for prevention and treatment measure used by the ancient people or folk remedy to treat sickness. One of folk remedy used among patients with dengue fever in the Malaysia hospital is consumption of frog meat soup with bitter melon (Momordica charantia). The fruits flesh and seeds of Momordica charantia (M. charantia) were utilized in this study. The oil of M. charantia seeds were extracted via aqueous enzymatic extraction (AEE) and the oil yield increased with optimum condition to extract the seed oil was to use HEL1:X7 (5:1.25). The seeds oil as well as the lignin, hemicelullose, soluble sugars, and uronic acids content were different accordance to the type of enzyme cocktail ratio. On the other hand, the M. charantia fruits flesh ethyl acetate extract was found to inhibit 38.11 ± 1.06 % of the DENV-2 NS2B/NS3 protease. Based on the GC-MS analysis the trace of gallic acid was found and was selected the basic structural frameworks for synthesis of the DENV-2 NS2B/NS3 protease inhibitor. The pyrazolyl substituted indanone derivatives, 90a-t were synthesized and characterized using FTIR, NMR, and LC-MS analysis. An appropriate percentage of yield of the compounds were obtained. The compounds 90a-t underwent in silico study using AutoDock4.2 to identify the binding mode and conformation with the Wichapong homology protein crystal structure. Five compounds were found to obtained free energy of binding (FEB) less than -7.55 kcal/mol. Compound 90p showed eight hydrogen bond interactions, one π-π stacking interaction, and one π-alkyl interaction with the amino acid residue in the DENV-2 NS2B/NS3 protease. Lastly, the in vitro studies of top five docked synthesized compound towards DENV-2 NS2B/NS3 protease by using fluorogenic peptide substrate Boc-Gly-Arg-7-amino-4-methylcoumarin were conducted. The panduratin A was used as the positive control. Compound 90p showed a high DENV-2 NS2B/NS3 protease inhibitor activity (65.61 ± 0.98 %), while panduratin A (47.59 ± 1.03 %), and gallic acid (25.11 ± 1.11 %). The IC50 value for compound 90p was observed to be 78.87 µM which is lower compared to the panduratin A, 290.27 µM. The compound 90p is concluded to be a potent hit-to-led compound in the development of DENV-2 NS2B/NS3 protease inhibitor.
Il n'existe pas de thérapies curatives ou préventives de la dengue (DF). Seuls des soins médicaux complémentaires et une thérapie par les fluides sont disponibles pour lutter contre la dengue. Certains patients optent pour des mesures de prévention et de traitement utilisées par les peuples anciens ou des remèdes populaires pour traiter la maladie. L'un des remèdes populaires utilisés par les patients atteints de dengue à l'hôpital de Malaisie est la consommation de soupe de viande de grenouille au melon amer (Momordica charantia). La chair des fruits et les graines du Momordica charantia (M. charantia) ont été utilisées dans cette étude. L'huile des graines de M. charantia a été extraite par extraction enzymatique aqueuse (AEE) et le rendement en huile a augmenté avec la condition optimale pour extraire l'huile de graines était d'utiliser HEL1:X7 (5:1.25). L'huile de graines ainsi que la teneur en lignine, hémicelullose, sucres solubles et acides uroniques étaient différentes selon le type de cocktail enzymatique. D'autre part, l'extrait d'acétate d'éthyle de la chair du fruit de M. charantia a inhibé 38.11±1.06 % de la DENV-2 protéase NS2B/NS3. Sur la base de l'analyse GC-MS, on a trouvé la trace d'acide gallique et on a sélectionné les cadres structurels de base pour la synthèse de l'inhibiteur de protéase DENV-2 NS2B/NS3. Les dérivés de l'indanone substituée par le pyrazolyle, 90a-t, ont été synthétisés et caractérisés par analyse FTIR, RMN et LC-MS. Un pourcentage approprié de rendement des composés a été obtenu. Les composés 90a-t ont été soumis à une étude in silico en utilisant AutoDock4.2 pour identifier le mode de liaison et la conformation avec la structure cristalline de la protéine d'homologie de Wichapong. Cinq composés ont obtenu une énergie libre de liaison (FEB) inférieure à -7.55 kcal/mol. Le composé 90p a montré huit interactions de liaison hydrogène, une interaction d'empilement π-π, et une interaction π-alkyle avec le résidu d'acide aminé dans la DENV-2protéase NS2B/NS3. Enfin, les études in vitro des cinq principaux composés synthétisés par ancrage vers la DENV-2 protéase NS2B/NS3 en utilisant le substrat peptidique fluorogène Boc-Gly-Arg-7-amino-4-méthylcoumarine ont été menées. La panduratine A a été utilisée comme témoin positif. Le composé 90p a montré une forte activité d'inhibiteur de la DENV-2 protéase NS2B/NS3 (65.61±0.98 %), tandis que la panduratine A (47.59±1.03 %) et l'acide gallique (25.11±1.11 %) ont été utilisés comme témoins positifs. La valeur de la CI50 pour le composé 90p a été observée à 78.87 µM, ce qui est inférieur à la valeur de 290.27 µM pour la panduratine A. Le composé 90p est considéré comme un puissant composé de type "hit-to-led" dans le développement de l'inhibiteur de DENV-2 protéase NS2B/NS3.
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Citer

Nadirah Zawani Mohd Nesfu. The studies on Momordica charantia fruits and the synthesis of pyrazolyl substituted benzylidene indanone derivatives as dengue virus type-2 NS2B/NS3 protease inhibitor. Organic chemistry. Université de Lorraine; Universiti Sains Malaysia (Malaisie), 2020. English. ⟨NNT : 2020LORR0092⟩. ⟨tel-02969953⟩
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