Validation in silico de la valeur prédictive du gène codant la protéine DDB2 (Damaged-DNA Binding 2) et caractérisation in vitro des effets de complexes organométalliques dans des modèles de cancers du sein - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

In silico validation of the predictive value of the gene encoding the DDB2 (Damaged-DNA Binding 2) protein and in vitro characterization of the effects of organometallic compounds in breast cancer models

Validation in silico de la valeur prédictive du gène codant la protéine DDB2 (Damaged-DNA Binding 2) et caractérisation in vitro des effets de complexes organométalliques dans des modèles de cancers du sein

Résumé

Breast cancer still remains the first cause of death in women, despite the improvement in its diagnostic and treatments. Many factors may explain this high mortality, such as the lack of biomarkers for the progression of breast cancer. Preliminary data acquired by the laboratory has identified the DDB2 (DNA-Damaged Binding 2) protein as a potential candidate for the prediction of breast cancer progression. In this work, an in silico analysis of several transcriptomic databases validated the predictive value of the ddb2 gene in the metastatic progression of breast tumors, their response to adjuvant chemotherapy, and the risk of relapse post-treatment. Moreover, cases of resistance against treatment, and the severe side effects highlights the need of new therapeutic alternatives. The success of cisplatin in the treatment of different cancers, including breast cancer, drew the attention of research to the organometallic family. In that extend, the laboratory is studying cellular effects of new iron-based organometallic compounds on breast cell lines. Preliminary data have revealed the anti-proliferative effect of two iron-based organometallic compounds, named AIM2 and AIM3, on 2 breast cancer cell lines (MDA-MB231 and T47D), and on 1 normal mammary breast cell line (MCF-10A). This cytostatic effect, which extend up to 120h of treatment with only 30% of cells in the sub-G1 compartment, has been associated with the induction of senescence. Moreover, our data showed that this senescence is reversible only in the normal mammary cell line, and not in the cancer cells. Finally, our work showed that a 24h pretreatment of different cell lines with our compounds lead to a chemo-and-radiopotentialisation effect. This work suggests the possible clinical use of AIM2 and AIM3 as chemo-and-radiosensitizers, as well as senostatic agents (senescence inductors).
Le cancer du sein, malgré de nettes améliorations dans son diagnostic et sa prise en charge thérapeutique, reste la 1ère cause de décès chez les femmes. Différents paramètres permettent d’expliquer cette forte mortalité, tels que le manque actuel de biomarqueurs permettant de prédire la progression de la maladie. Des données préliminaires acquises par le laboratoire ont permis d’identifier la protéine DDB2 (Damaged-DNA binding 2) comme potentiel candidat pour la prédiction de la progression du cancer du sein. Une analyse in silico de bases de données transcriptomiques a permis de valider le rôle prédictif du gène codant DDB2 pour la progression métastatique des tumeurs mammaires, leur réponse à la chimiothérapie adjuvante, et le risque de récidive post-traitement. De plus, les cas de résistances aux thérapies, et les lourds effets secondaires soulignent le besoin actuel de nouvelles alternatives thérapeutiques. Le succès du cisplatine dans le traitement de nombreux cancers, dont celui du sein, a attiré l’attention des recherches sur les complexes organométalliques. C’est dans ce cadre que s’inscrit une autre partie des recherches du laboratoire qui étudie les effets cellulaires de complexes organométalliques à base de fer dans le modèle du cancer du sein. Des études préliminaires avaient mis en évidence la capacité de 2 complexes à base de Fer, appelés AIM2 et AIM3, à induire une inhibition de la prolifération de lignées cancéreuses mammaires (MDA-MB231 et T47D) et d’une lignée mammaire saine (MCF-10A). Cet effet cytostatique, qui s’étend jusqu’à 120h de traitement avec seulement 30% de cellules en phase sub-G1, a été associé avec une induction de la sénescence. De plus, nos résultats ont montré que cette sénescence est réversible uniquement dans la lignée mammaire saine, mais pas dans les lignées cancéreuses mammaires. Enfin, les résultats de cette thèse ont permis de mettre en évidence un effet potentialisateur des complexes face au Tamoxifène, à la Doxorubicine, au 5-Fluorouracile et à la radiothérapie dès 24h de prétraitement de différentes lignées mammaires. Ces résultats permettent d’envisager l’utilisation clinique des complexes AIM2 et AIM3 comme agent potentialisateur de la mort induite par différents traitements, mais également comme agents sénostatiques (induisant la sénescence) pour réduire le volume tumoral avant chirurgie.
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Citer

Florian Cornu. Validation in silico de la valeur prédictive du gène codant la protéine DDB2 (Damaged-DNA Binding 2) et caractérisation in vitro des effets de complexes organométalliques dans des modèles de cancers du sein. Sciences du Vivant [q-bio]. Université de Lorraine, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LORR0146⟩. ⟨tel-03128582⟩
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