Theses Year : 2024

Role of endothelial cell glycocalyx in the development of cardiovascular pathologies related to aging

Rôle du glycocalyx des cellules endothéliales dans le développement des pathologies cardiovasculaires liées au vieillissement

Abstract

Background and Objectives. Interactions between blood components and the vascular wall involve the glycocalyx, a thin layer of carbohydrates covering endothelial cells. Glycocalyx is implicated in processes such as circulating cell adhesion, inflammation, and coagulation regulation and is damaged in some pathologies. Hypertension, atherosclerosis, and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) all display endothelial dysfunction. How glycocalyx degradation is implicated in these diseases is still not fully understood. During this thesis, we aimed to decipher (i) the main factors responsible for glycocalyx degradation and (ii) the implication of endothelial glycocalyx degradation in the development of cardiovascular diseases.Methods. We had a translational approach with in vitro and in vivo models as well as human cohorts. We used angiotensin II (AngII) and 5/6 nephrectomyzed (Neph) rats as models of hypertension, AngII-treated human aortic endothelial cells, and cohorts of population volunteers (STANISLAS cohort, n=1705), hypertensive patients (FACTOR-RR n = 71), atherosclerotic patients (TELARTA n = 327) and HFpEF patients (MEDIA-DHF, acute decompensated HF patients, n=460 and BIOSTAT-CHF, new-onset or worsening HF, n=556). In these different settings, we used markers of glycocalyx degradation (syndecan-1, thrombomodulin, and perlecan) and measured factors responsible for its degradation (matrix metalloproteinase: MMP, proinflammatory cytokines).Results. Plasma concentrations of syndecan-1, aortic in situ and plasmatic MMP activities, were measured in AngII infused and Neph rats. Increased glycocalyx degradation and MMP activity were only present in AngII-infused rats, indicating that hypertension alone is not sufficient to degrade the glycocalyx. In static human aortic endothelial cells treated with AngII, endothelial glycocalyx was damaged, its synthesis altered, and MMP activity increased. In hypertensive patients of the FACTOR-RR cohort, syndecan-1 concentration was not increased with the gravity of hypertension. In the TELARTA cohort, syndecan-1 was positively associated with circulating IL-6 (p<0.001), IL-8 (p=0.002) and adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 (p<0.001). By contrast, no relation was observed between glycocalyx degradation markers and the hemodynamic parameters (systolic, diastolic, and pulse pressure), thus confirming the major role of inflammatory status in the degradation of endothelial glycocalyx. Subjects with a higher plasma concentration of syndecan-1 (third tertile) displayed more clinical manifestations of atherosclerosis (ASCVD) (65 vs 42%; p<0.001) than those with a lower concentration (first tertile). In HFpEF patients, glycocalyx degradation was assessed with plasma concentrations of perlecan and thrombomodulin. Perlecan but not thrombomodulin was increased compared to controls (p<0.0001 vs p=0.81). Perlecan was associated with diastolic dysfunction in control individuals of the STANISLAS cohort and in HFpEF patients of the MEDIA-DHF cohort. In addition, perlecan was associated with cardiovascular hospitalization and death in the MEDIA-DHF (adjusted HR for highest vs first tertile=2.44, 1.11 to 5.34, p=0.026) and BIOSTAT-CHF cohorts (adjusted HR=2.12, 1.49 to 3.03, p<0.0001).Conclusions. Inflammatory status appears to be a major cause of endothelial glycocalyx degradation. Higher degradation of glycocalyx is associated with an increased percentage of ASCVD suggesting a direct relationship between glycocalyx degradation and the increased risk of atherosclerotic diseases. Higher perlecan and, to a lesser extent, thrombomodulin are associated with features of diastolic dysfunction in population and HFpEF settings and predict poor outcomes in patients. These thesis results suggest that glycocalyx degradation may be an early step in the pathological processes leading to atherosclerosis, or HFpEF development.
Contexte et objectifs : Les lésions du glycocalyx endothélial (GCX) induisent une dysfonction endothéliale caractéristiques de diverses maladies cardiovasculaires. L’implication de la dégradation du glycocalyx dans ces maladies n'est pas encore entièrement comprise. Ce travail translationnel a visé à décrypter (i) les principaux facteurs responsables de la dégradation du glycocalyx et (ii) l'implication de la dégradation du glycocalyx endothélial dans le développement des maladies cardiovasculaires. Méthodes : Des rats néphrectomisés et traités à l’angiotensine II (Ang II), des cellules endothéliales aortiques humaines (HAEC) traités à l’Ang II et des cohortes ; volontaires de la population générale (STANISLAS, n = 1705), patients hypertendus (FACTOR-RR n = 71), patients athérosclérotiques (TELARTA n = 327), patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (ICFEP) (MEDIA-DHF, n = 460) ont été utilisés pour mesurer des marqueurs et les effecteurs de la dégradation du GCX (syndécane-1, thrombomoduline et perlécan, métalloprotéinase matricielle (MMP), cytokines pro-inflammatoires) Résultats : Chez les rats traités par Ang II et les HAEC, le GCX endothélial était endommagé, sa synthèse altérée et l'activité des MMP augmentée par rapport aux témoins. Cependant, aucune différence n’était présente chez les rats néphrectomisés ou dans les différents grades d'hypertension (cohorte FACTOR-RR). Dans la cohorte TELARTA, le syndécane-1 plasmatique était positivement associé à l'IL-6 (p<0,001), à l'IL-8 (p=0,002) et à l'ICAM-1 et VCAM-1 (p<0,001) mais pas aux paramètres hémodynamiques (pression systolique, diastolique et différentielle). Les personnes appartenant au tertile de syndécane-1 le plus élevé présentaient davantage de manifestations cliniques d'athérosclérose. Dans l'IC-FEP (cohorte MEDIA-DHF), le perlécan, mais pas la thrombomoduline, étaient augmentés par rapport aux témoins (p<0,0001 vs p=0,81). Le perlecan était associé à un dysfonctionnement diastolique chez les sujets des cohortes STANISLAS et MEDIA-DHF et à une hospitalisation et un décès cardiovasculaire dans la cohorte MEDIA-DHF (p=0,026). Conclusions : Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que l'état inflammatoire semble être une cause majeure de dégradation du GCX endothélial plutôt que l'hypertension. La dégradation du glycocalyx est associée à un risque accru d’athérosclérose, d’une dysfonction diastolique et prédit un mauvais pronostique chez les patients atteints d'IC-FEP. La dégradation du GCX peut constituer une étape précoce des processus pathologiques conduisant à l'athérosclérose ou au développement d'ICF-FEP.
No file

Dates and versions

tel-04929288 , version 1 (04-02-2025)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04929288 , version 1

Intranet access

Cite

Mohammad Jahangiri. Role of endothelial cell glycocalyx in the development of cardiovascular pathologies related to aging. Life Sciences [q-bio]. Université de Lorraine, 2024. English. ⟨NNT : 2024LORR0151⟩. ⟨tel-04929288⟩
0 View
0 Download

Share

More