Theses Year : 2024

Vectorized photosensitizers to target, detect and destroy peritoneal carcinomatosis while activating the immune system

Synthèse de photosensibilisateurs pour cibler, détecter et détruire les carcinoses péritonéales, tout en activant le système immunitaire

Abstract

Epithelial ovarian cancer remains the most lethal gynecological cancer, with a relapse rate exceeding 60% in patients treated with maximal cytoreductive surgery and platinum-based chemotherapy. One of the main obstacles is the persistence of microscopic peritoneal metastases, undetectable after surgery, which significantly reduce the patients' chances of survival. Photodynamic therapy (PDT) appears as a promising strategy to eliminate these residual lesions. However, the limited specificity of photosensitizers (PS), which also accumulate in healthy tissues, leads to undesirable side effects. The use of folic acid (FA), which specifically binds to alpha folate receptors (FR⍺) overexpressed in ovarian cancer cells, offers a solution. This thesis proposes new FA analogs (AFA) to improve the stability and affinity of PS for FR⍺, thus increasing the specificity and efficacy of PDT. Four main areas are addressed: (1) the development of an FA analog (AFA1) conjugated to pyropheophorbide a to target ovarian metastases; (2) a comparative study of the stability of FA and its analogs; (3) the influence of the coupling position on the biological properties of PS-AFA1; and (4) the synthesis of third-generation PS targeting the NRP-1 receptor for the treatment of lung cancer. These works provide significant advances for a more targeted and effective PDT in the treatment of ovarian and lung cancers.
Le cancer épithélial de l'ovaire demeure le cancer gynécologique le plus meurtrier, avec un taux de rechute supérieur à 60 % chez les patientes traitées par chirurgie cytoréductrice maximale et chimiothérapie à base de platine. L'un des principaux obstacles est la persistance de métastases péritonéales microscopiques, non détectables après la chirurgie, qui réduisent considérablement les chances de survie des patientes. La thérapie photodynamique (PDT) apparaît comme une stratégie prometteuse pour éliminer ces lésions résiduelles. Cependant, la spécificité limitée des photosensibilisateurs (PS), qui s'accumulent aussi dans les tissus sains, engendre des effets secondaires indésirables. L'utilisation de l'acide folique (AF), se liant spécifiquement aux récepteurs aux folates alpha (FR⍺) surexprimés dans les cellules cancéreuses ovariennes, offre une solution. Cette thèse propose de nouveaux analogues de l'AF (AAF) pour améliorer la stabilité et l'affinité des PS pour FR⍺, augmentant ainsi la spécificité et l'efficacité de la PDT. Quatre axes principaux sont abordés : (1) le développement d'un analogue de l'AF (AAF1) conjugué à la pyrophéophorbide a pour cibler les métastases ovariennes ; (2) une étude comparative de la stabilité de l'AF et de ses analogues ; (3) l'influence de la position de couplage sur les propriétés biologiques du PSAAF1 ; et (4) la synthèse de PS de troisième génération ciblant le récepteur NRP-1 pour le traitement du cancer du poumon. Ces travaux apportent des avancées significatives pour une PDT plus ciblée et efficace dans le traitement des cancers de l'ovaire et du poumon.
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Dates and versions

tel-04929404 , version 1 (04-02-2025)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04929404 , version 1

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Cite

Morgane Moinard. Synthèse de photosensibilisateurs pour cibler, détecter et détruire les carcinoses péritonéales, tout en activant le système immunitaire. Chimie thérapeutique. Université de Lorraine, 2024. Français. ⟨NNT : 2024LORR0140⟩. ⟨tel-04929404⟩
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