Synthèse de double donneurs de monoxyde d’azote, évaluation de leur cytotoxicté et de leur activité pharmacologique - Thèses de doctorat soutenues à l'Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Synthesis of nitric oxide double donors, evaluation of their cytotoxicity and pharmacological activity

Synthèse de double donneurs de monoxyde d’azote, évaluation de leur cytotoxicté et de leur activité pharmacologique

Résumé

This work describes the synthesis of different families of nitritc oxide (NO) donor compounds based on amidoximes as well as the biological evaluation of their NO release ability. Firstly, the synthesis of hybrid NO double donors possessing jointly an amidoxime function and an S-nitrosothiol function has been considered. During these trials, a molecule having two amidoxime functions linked by a disulfide bond was developed, with a view to its subsequent reduction into free thiol followed by a nitrosation by the cells enzymes. The following part of this work has been devoted to the development of different types of NO donors consisting solely of amidoximes. Various mono-, bis- and poly-amidoximes have been synthesized and characterized. All the amidoximes that are soluble in the physiological medium have been tested and were shown to be cytocompatible with human smooth muscle cells. The NO release capabilities and the kinetics of these releases were evaluated. Finally, the biological studies aimed to evaluate the release of NO showed that two aromatic mono-amidoximes allowed providing high quantities of NO on both rat liver microsomes and on human smooth cells. Lastly, the aromatic/aliphatic bis-amidoxime presents a similar ability to release NO on cells as the aromatic mono-amidoximes but at a twice lower concentration, which shows that this molecule is the most powerful among all NO donor compounds tested during this study.
Ce travail décrit la synthèse de différentes familles de composés donneurs de monoxyde d’azote (NO) à base d’amidoximes ainsi que l’évaluation biologique de leur capacité à libérer NO. Dans un premier temps, la synthèse de double donneurs hybrides de NO portant conjointement une fonction amidoxime et une fonction S-nitrosothiol a été envisagée. Lors de ces essais, une molécule possédant deux fonctions amidoximes liées par un pont disulfure a été élaborée, avec pour objectif ultérieur sa réduction en thiol libre suivi d’une nitrosation par les enzymes des cellules. La suite des travaux a été consacrée à l’élaboration de différents types de donneurs de NO constitués uniquement d’amidoximes. Plusieurs mono-, bis- et poly-amidoximes ont été synthétisées et caractérisées. Toutes les amidoximes solubles dans le milieu physiologique ont été testées et se sont avérées cytocompatibles vis-à-vis de cellules musculaires lisses humaines. Les capacités de libération de NO et les cinétiques de ces libérations ont été évaluées. Finalement, les études biologiques visant à doser NO libéré ont montré que deux mono-amidoximes aromatiques permettaient de délivrer des quantités élevées de NO à la fois sur des microsomes de foie de rats et sur des cellules lisses humaines. Enfin, la bis-amidoxime aromatique/aliphatique présente une aptitude similaire à la libération de NO sur les cellules que les mono-amidoximes aromatiques mais à une concentration réduite de moitié, ce qui montre que cette molécule est la plus performante de tous les composés donneurs de NO testés dans le cadre de cette étude.
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Citer

Tanya Sahyoun. Synthèse de double donneurs de monoxyde d’azote, évaluation de leur cytotoxicté et de leur activité pharmacologique. Chimie organique. Université de Lorraine, 2019. Français. ⟨NNT : 2019LORR0140⟩. ⟨tel-02499250⟩
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