Le Syndrome de Richter (SR) correspond au développement d’un lymphome secondaire agressif chez les patients présentant une Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Il possède un phénotype Lymphome B Diffus à Grandes Cellules (LBDGC) dans 90-95 % des cas et se caractérise par une morphologie semblable aux LBDGC primaires avec un phénotype immunohistochimique non-GC dans 90 % des cas. Du fait de sa complexité et de sa chimiorésistance, le pronostic du SR reste sombre. Le protéome est constitué par l’ensemble des protéines. C’est une unité complexe et dynamique qui va varier en fonction des conditions biologiques. Les analyses du domaine protéomique se sont popularisées ces dernières années avec le développement de la spectrométrie de masse en tandem (SDM MS/MS) permettant l’acquisition d’un jeu de données conséquent mais impliquant une multitude de biais (grande hétérogénéité, valeurs manquantes, seuils de détection) à intégrer dans les analyses, avec l’aide de la bioinformatique. Pour la première fois, une étude protéomique a été réalisée par SDM couplée à la chromatographie en phase liquide (LC-MS/MS) en stratégie « bottom-up » de tumeurs ganglionnaires de 21 patients atteints du SR, 9 atteints de Lymphomes B Diffus à Grandes Cellules (LBDGC) primaires chimioréfractaires, 19 LBDGC primaires chimiosensibles et 10 LBDGC secondaires hors SR. Un protocole bioinformatique permettant une reconstruction efficace et une analyse statistique du protéome tant au niveau peptidique que protéique a été mis en place. Cette approche a permis la quantification fine de 1772 protéines et 11385 peptides dans les 59 échantillons. Les analyses statistiques ont mis en lumière 206 protéines et 1437 peptides (correspondant à 271 protéines) différentielles (FDR < 0,05) dans le SR comparativement aux autres LBDGC. L’exploration de ces données a permis de mettre en évidence des protéines impliquées dans la signalisation liée au B-Cell Receptor (BCR), à la mort cellulaire, la matrice extracellulaire et l’inflammation. L’existence de deux profils protéomiques du SR différents est également décrite. Cette étude contribue ainsi à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques du SR, permettant l’ouverture de potentielles nouvelles voies thérapeutiques tout en apportant de nouvelles données distinguant le SR des LBDGC primitifs chimioréfractaires et des LBDGC secondaires.