Genome-wide association analysis in dilated cardiomyopathy reveals two new players in systolic heart failure on chromosomes 3p25.1 and 22q11.23
Sophie Garnier
(1)
,
Magdalena Harakalova
(2)
,
Stefan Weiss
(3, 4)
,
Michal Mokry
(2)
,
Vera Regitz-Zagrosek
(5)
,
Christian Hengstenberg
(4)
,
Thomas Cappola
(6)
,
Richard Isnard
(1)
,
Eloisa Arbustini
(7)
,
Stuart Cook
(8)
,
Jessica van Setten
(2)
,
Jorg Calis
(2)
,
Hakon Hakonarson
(9)
,
Michael Morley
(6)
,
Klaus Stark
(10)
,
Sanjay Prasad
(11)
,
Jin Li
(9)
,
Declan O'Regan
(12)
,
Maurizia Grasso
(13)
,
Martina Müller-Nurasyid
(14)
,
Thomas Meitinger
(14, 15, 16)
,
Jean-Philippe Empana
(1)
,
Konstantin Strauch
(14, 15, 17)
,
Melanie Waldenberger
(14, 4)
,
Kenneth Marguiles
(18)
,
Christine Seidman
(19)
,
Georgios Kararigas
(20)
,
Benjamin Meder
(21, 22)
,
Jan Haas
(21)
,
Pierre Boutouyrie
(1, 23)
,
Patrick Lacolley
(24)
,
Xavier Jouven
(1, 23)
,
Jeanette Erdmann
(17)
,
Stefan Blankenberg
(25)
,
Thomas Wichter
(26)
,
Volker Ruppert
(26)
,
Luigi Tavazzi
(27)
,
Olivier Dubourg
(28)
,
Gérard Roizes
(29)
,
Richard Dorent
(30)
,
Pascal de Groote
(31)
,
Laurent Fauchier
(32)
,
Jean-Noël Trochu
(33)
,
Jean-François Aupetit
(34)
,
Zofia Bilinska
(35)
,
Marine Germain
(36)
,
Uwe Völker
(37, 4)
,
Daiane Hemerich
(2)
,
Ibticem Raji
(38)
,
Delphine Bacq-Daian
(39, 40)
,
Carole Proust
(36)
,
Paloma Remior
(41)
,
Manuel Gomez-Bueno
(41)
,
Kristin Lehnert
(3, 4)
,
Renee Maas
(2)
,
Robert Olaso
(39, 40)
,
Ganapathi Varma Saripella
(42, 1)
,
Stephan Felix
(4, 3)
,
Steven Mcginn
(39, 40)
,
Laëtitia Duboscq-Bidot
(1)
,
Alain van Mil
(2)
,
Céline Besse
(39, 40)
,
Vincent Fontaine
(1)
,
Hélène Blanché
(40, 43)
,
Flavie Ader
(1, 44, 45)
,
Brendan Keating
(6)
,
Angélique Curjol
(38)
,
Anne Boland
(39, 40)
,
Michel Komajda
(46, 1)
,
François Cambien
(36)
,
Jean-François Deleuze
(39, 40, 47)
,
Marcus Dörr
(4, 3)
,
Folkert Asselbergs
(2, 48)
,
Eric Villard
(1)
,
David-Alexandre Trégouët
(36, 40)
,
Philippe Charron
(1, 44, 38)
1
ICAN -
Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases
2 UMCU - University Medical Center [Utrecht]
3 Universität Greifswald - University of Greifswald
4 DZHK - German Center for Cardiovascular Research
5 Charité - UniversitätsMedizin = Berlin University Medicine
6 University of Pennsylvania
7 IRCCS - Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
8 NHCS - National Heart Centre Singapore
9 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
10 University of Regensburg
11 Royal Brompton Hospital
12 Imperial College London
13 IRCCS Pavia - ICS Maugeri - Istituti Clinici Scientifici Maugeri [Pavia]
14 HMGU - Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health
15 LMU - Ludwig Maximilian University [Munich] = Ludwig Maximilians Universität München
16 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
17 University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz
18 Perelman School of Medicine
19 HMS - Harvard Medical School [Boston]
20 University of Iceland [Reykjavik]
21 Universität Heidelberg [Heidelberg] = Heidelberg University
22 Stanford University
23 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
24 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
25 Universität zu Lübeck = University of Lübeck [Lübeck]
26 Universitätklinikum Gießen und Marburg GmbH
27 Maria Cecilia Hospital
28 UVSQ - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
29 IGH - Institut de génétique humaine
30 CHU Tenon [AP-HP]
31 Hôpital cardiologique
32 CHU Trousseau [Tours]
33 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
34 Centre hospitalier Saint Joseph - Saint Luc [Lyon]
35 National Institute of Cardiology [Varsovie, Pologne]
36 BPH - Bordeaux population health
37 University of Medicine Greifswald
38 Centre de Référence Maladies Cardiaques Héréditaires
39 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
40 Medical Genomics - Laboratory of Excellence GENMED [Paris]
41 Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda [Madrid, Spain]
42 SLU - Swedish University of Agricultural Sciences = Sveriges lantbruksuniversitet
43 CEPH - Centre d'Etude du Polymorphisme Humain
44 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
45 UPD5 Pharmacie - Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes
46 Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph
47 CEPH - Fondation Jean Dausset - Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain [Paris]
48 UCL - University College of London [London]
2 UMCU - University Medical Center [Utrecht]
3 Universität Greifswald - University of Greifswald
4 DZHK - German Center for Cardiovascular Research
5 Charité - UniversitätsMedizin = Berlin University Medicine
6 University of Pennsylvania
7 IRCCS - Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
8 NHCS - National Heart Centre Singapore
9 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
10 University of Regensburg
11 Royal Brompton Hospital
12 Imperial College London
13 IRCCS Pavia - ICS Maugeri - Istituti Clinici Scientifici Maugeri [Pavia]
14 HMGU - Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health
15 LMU - Ludwig Maximilian University [Munich] = Ludwig Maximilians Universität München
16 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
17 University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz
18 Perelman School of Medicine
19 HMS - Harvard Medical School [Boston]
20 University of Iceland [Reykjavik]
21 Universität Heidelberg [Heidelberg] = Heidelberg University
22 Stanford University
23 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
24 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
25 Universität zu Lübeck = University of Lübeck [Lübeck]
26 Universitätklinikum Gießen und Marburg GmbH
27 Maria Cecilia Hospital
28 UVSQ - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
29 IGH - Institut de génétique humaine
30 CHU Tenon [AP-HP]
31 Hôpital cardiologique
32 CHU Trousseau [Tours]
33 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
34 Centre hospitalier Saint Joseph - Saint Luc [Lyon]
35 National Institute of Cardiology [Varsovie, Pologne]
36 BPH - Bordeaux population health
37 University of Medicine Greifswald
38 Centre de Référence Maladies Cardiaques Héréditaires
39 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
40 Medical Genomics - Laboratory of Excellence GENMED [Paris]
41 Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda [Madrid, Spain]
42 SLU - Swedish University of Agricultural Sciences = Sveriges lantbruksuniversitet
43 CEPH - Centre d'Etude du Polymorphisme Humain
44 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
45 UPD5 Pharmacie - Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes
46 Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph
47 CEPH - Fondation Jean Dausset - Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain [Paris]
48 UCL - University College of London [London]
Sophie Garnier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 934284
- IdHAL : sophie-garnier
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Magdalena Harakalova
- Fonction : Auteur
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Michal Mokry
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0000-0002-5298-4852
Vera Regitz-Zagrosek
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761293
- ORCID : 0000-0002-3566-3467
Christian Hengstenberg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762621
- ORCID : 0000-0002-8284-2994
Richard Isnard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758420
- ORCID : 0000-0002-3439-8104
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Eloisa Arbustini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760654
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Jessica van Setten
- Fonction : Auteur
- PersonId : 775393
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Jorg Calis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 822490
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Hakon Hakonarson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763145
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Klaus Stark
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762616
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Maurizia Grasso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761370
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Martina Müller-Nurasyid
- Fonction : Auteur
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Jean-Philippe Empana
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760464
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Georgios Kararigas
- Fonction : Auteur
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Jan Haas
- Fonction : Auteur
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Patrick Lacolley
- Fonction : Auteur
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Jeanette Erdmann
- Fonction : Auteur
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Gérard Roizes
- Fonction : Auteur
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Laurent Fauchier
- Fonction : Auteur
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Jean-Noël Trochu
- Fonction : Auteur
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Zofia Bilinska
- Fonction : Auteur
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Daiane Hemerich
- Fonction : Auteur
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Kristin Lehnert
- Fonction : Auteur
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Robert Olaso
- Fonction : Auteur
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Ganapathi Varma Saripella
- Fonction : Auteur
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Alain van Mil
- Fonction : Auteur
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Céline Besse
- Fonction : Auteur
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Vincent Fontaine
- Fonction : Auteur
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Hélène Blanché
- Fonction : Auteur
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Anne Boland
- Fonction : Auteur
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Jean-François Deleuze
- Fonction : Auteur
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Folkert Asselbergs
- Fonction : Auteur
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Eric Villard
- Fonction : Auteur
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Philippe Charron
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0000-0002-1782-1118
- IdRef : 123379458
Résumé
Abstract Aims Our objective was to better understand the genetic bases of dilated cardiomyopathy (DCM), a leading cause of systolic heart failure. Methods and results We conducted the largest genome-wide association study performed so far in DCM, with 2719 cases and 4440 controls in the discovery population. We identified and replicated two new DCM-associated loci on chromosome 3p25.1 [lead single-nucleotide polymorphism (SNP) rs62232870, P = 8.7 × 10−11 and 7.7 × 10−4 in the discovery and replication steps, respectively] and chromosome 22q11.23 (lead SNP rs7284877, P = 3.3 × 10−8 and 1.4 × 10−3 in the discovery and replication steps, respectively), while confirming two previously identified DCM loci on chromosomes 10 and 1, BAG3 and HSPB7. A genetic risk score constructed from the number of risk alleles at these four DCM loci revealed a 3-fold increased risk of DCM for individuals with 8 risk alleles compared to individuals with 5 risk alleles (median of the referral population). In silico annotation and functional 4C-sequencing analyses on iPSC-derived cardiomyocytes identify SLC6A6 as the most likely DCM gene at the 3p25.1 locus. This gene encodes a taurine transporter whose involvement in myocardial dysfunction and DCM is supported by numerous observations in humans and animals. At the 22q11.23 locus, in silico and data mining annotations, and to a lesser extent functional analysis, strongly suggest SMARCB1 as the candidate culprit gene. Conclusion This study provides a better understanding of the genetic architecture of DCM and sheds light on novel biological pathways underlying heart failure.