INTRODUCTION : Malgré les avancées majeures dans les études génomiques, les mécanismes biologiques d’agressivité dans le syndrome de Richter (SR) ne sont pas totalement compris. MATÉRIELS ET MÉTHODES : Pour comprendre ces mécanismes, nous avons pour la première fois comparé le protéome d’échantillons ganglionnaires congelés provenant de SR, de Lymphome B Diffus à Grandes Cellules (LBDGC) de novo (chimiosensible [CS] et chimioréfractaire [CR]) et d’autres LBDGC secondaires (S). Les protéines ont été extraites dans un tampon de lyse puis inclus dans un tube gel. L’identification et la quantification a été réalisée par une Spectrométrie de Masse en tandem couplée à une nanochromatographie en phase liquide (nanoLC-MS/MS). Les données brutes ont été analysées avec MaxQuant®. Nous avons comparé les annotations fonctionnelles, les enrichissements et les Protein-Protein Interactions (PPI) des protéines différentiellement exprimées. R֧ÉSULTATS : 59 échantillons ont été analysés dont 21 provenant d’un SR, 19 de LBDGC CS, 9 de LBDGC CR et 10 de LBDGC S. Le SR présente un profil protéomique caractéristique par rapport au LBDGC de novo ou secondaire dans 81 et 95 % des cas respectivement . La réponse inflammatoire et du complément est sous exprimée dans le SR. Par rapport au CR, le SR exprime des marqueurs de prolifération (MAX, q = 0,01 ; SYK, q = 0,01 ; BTK, q = 0,02 ; ZAP70 q = 0,03) et de réparation de l’ADN ou la dégradation de TP53 (POLR2A, q = 0,02 ; YY1, q = 0,03). Par rapport au CS, le SR exprime YY1 (q = 5.10-5) et JARID1A (q = 0,02 ; impliqué dans la prolifération, l’invasion et la chimiorésistance). CONCLUSION : Cette étude met en évidence des marqueurs impliqués dans l’agressivité de la maladie. Mais ces résultats sont en attente de confirmation.