In vivo modeling of CLL transformation to Richter’s syndrome reveals convergent evolutionary paths and therapeutic vulnerabilities
Elisa ten Hacken
(1, 2)
,
Tomasz Sewastianik
(1, 2, 3)
,
Shanye Yin
(1, 2)
,
Gabriela Brunsting Hoffmann
(1)
,
Michaela Gruber
(4)
,
Kendell Clement
(5, 6)
,
Livius Penter
(1, 7)
,
Robert Redd
(1)
,
Neil Ruthen
(1)
,
Sébastien Hergalant
(8)
,
Alanna Sholokhova
(9)
,
Geoffrey Fell
(1)
,
Erin Parry
(1, 2, 10)
,
Julien Broseus
(8, 11)
,
Romain Guieze
(12)
,
Fabienne Lucas
(2, 10)
,
Maria Hernandez-Sanchez
(13)
,
Kaitlyn Baranowski
(1)
,
Jackson Southard
(1)
,
Heather Joyal
(1)
,
Leah Billington
(1)
,
Fara Faye D. Regis
(1)
,
Elizabeth Witten
(1)
,
Mohamed Uduman
(1)
,
Binyamin Knisbacher
(5, 14)
,
Shuqiang Li
(5, 1)
,
Haoxiang Lyu
(1)
,
Tiziana Vaisitti
(15)
,
Silvia Deaglio
(15)
,
Giorgio Inghirami
(16)
,
Pierre Feugier
(8, 17)
,
Stephan Stilgenbauer
(18)
,
Eugen Tausch
(18)
,
Matthew Davids
(1, 2, 10)
,
Gad Getz
(5, 6)
,
Kenneth Livak
(5, 1)
,
Ivana Bozic
(9)
,
Donna Neuberg
(1)
,
Ruben Carrasco
(2, 1, 10)
,
Catherine Wu
(1, 2, 5, 10)
1
Dana-Farber Cancer Institute [Boston]
2 HMS - Harvard Medical School [Boston]
3 IHT - Instytut Hematologii i Transfuzjologii - Institute of Hematology and Transfusion Medicine
4 CeMM - Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences [Vienna, Austria]
5 Broad Institute [Cambridge]
6 Massachusetts General Hospital [Boston]
7 Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin]
8 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
9 University of Washington [Seattle]
10 Brigham and Women's Hospital [Boston]
11 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
12 CHU Clermont-Ferrand
13 UCM - Universidad Complutense de Madrid = Complutense University of Madrid [Madrid]
14 Chaim Sheba Medical Center
15 UNITO - Università degli studi di Torino = University of Turin
16 Weill Cornell Medicine [Cornell University]
17 Service d'Hématologie [CHRU Nancy]
18 Universität Ulm - Ulm University [Ulm, Allemagne]
2 HMS - Harvard Medical School [Boston]
3 IHT - Instytut Hematologii i Transfuzjologii - Institute of Hematology and Transfusion Medicine
4 CeMM - Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences [Vienna, Austria]
5 Broad Institute [Cambridge]
6 Massachusetts General Hospital [Boston]
7 Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin]
8 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
9 University of Washington [Seattle]
10 Brigham and Women's Hospital [Boston]
11 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
12 CHU Clermont-Ferrand
13 UCM - Universidad Complutense de Madrid = Complutense University of Madrid [Madrid]
14 Chaim Sheba Medical Center
15 UNITO - Università degli studi di Torino = University of Turin
16 Weill Cornell Medicine [Cornell University]
17 Service d'Hématologie [CHRU Nancy]
18 Universität Ulm - Ulm University [Ulm, Allemagne]
Elisa ten Hacken
- Fonction : co premier-auteur
- PersonId : 1218252
- ORCID : 0000-0003-1573-8799
Tomasz Sewastianik
- Fonction : co premier-auteur
- PersonId : 1216341
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Shanye Yin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218253
- ORCID : 0000-0001-9116-5238
Gabriela Brunsting Hoffmann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218254
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Michaela Gruber
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218255
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Kendell Clement
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218256
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Livius Penter
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218257
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Robert Redd
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218258
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Neil Ruthen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218259
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Sébastien Hergalant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18401
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Alanna Sholokhova
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218260
- ORCID : 0000-0001-8090-7793
Geoffrey Fell
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218261
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Erin Parry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218262
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Julien Broseus
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1201039
- IdHAL : julien-broseus
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Fabienne Lucas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218264
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Maria Hernandez-Sanchez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1216305
- ORCID : 0000-0001-9968-2782
Kaitlyn Baranowski
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218265
- ORCID : 0000-0003-4531-3791
Jackson Southard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218266
- ORCID : 0000-0002-3025-9406
Heather Joyal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218267
- ORCID : 0000-0001-5328-1772
Leah Billington
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218268
- ORCID : 0000-0001-7325-2258
Fara Faye D. Regis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218269
- ORCID : 0000-0002-1549-9495
Elizabeth Witten
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218270
- ORCID : 0000-0002-9267-4066
Mohamed Uduman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1216342
- ORCID : 0000-0002-9725-0705
Binyamin Knisbacher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218271
- ORCID : 0000-0002-4962-9956
Shuqiang Li
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218272
- ORCID : 0000-0001-9106-6141
Haoxiang Lyu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218273
- ORCID : 0000-0003-0165-9934
Tiziana Vaisitti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218274
- ORCID : 0000-0002-3375-6985
Silvia Deaglio
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218275
- ORCID : 0000-0003-0632-5036
Giorgio Inghirami
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218276
- ORCID : 0000-0001-5566-0864
Pierre Feugier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218277
- ORCID : 0000-0003-2190-3527
Stephan Stilgenbauer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218278
- ORCID : 0000-0002-6830-9296
Eugen Tausch
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218279
- ORCID : 0000-0002-9503-1226
Matthew Davids
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797429
- ORCID : 0000-0003-4529-2003
Gad Getz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218280
- ORCID : 0000-0002-0936-0753
Kenneth Livak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218281
- ORCID : 0000-0001-9105-5856
Ivana Bozic
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218282
- ORCID : 0000-0003-2761-825X
Donna Neuberg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218283
- ORCID : 0000-0003-2566-3145
Ruben Carrasco
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218284
- ORCID : 0000-0001-6849-1852
Catherine Wu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1218285
- ORCID : 0000-0002-3348-5054
Résumé
Abstract Transformation to aggressive disease histologies generates formidable clinical challenges across cancers, but biological insights remain few. We modeled the genetic heterogeneity of chronic lymphocytic leukemia (CLL) through multiplexed in vivo CRISPR-Cas9 B-cell editing of recurrent CLL loss-of-function drivers in mice, and recapitulated the process of transformation from indolent CLL into large cell lymphoma (i.e. Richter’s syndrome [RS]). Evolutionary trajectories of 64 mice carrying diverse combinatorial gene assortments revealed co-selection of mutations in Trp53, Mga, and Chd2 and the dual impact of clonal Mga/Chd2 mutations on E2F/MYC and interferon signaling dysregulation. Comparative human and murine RS analyses demonstrated tonic PI3K signaling as a key feature of transformed disease, with constitutive activation of the AKT and S6 kinases, down-modulation of the phosphatase PTEN, and convergent activation of MYC/PI3K transcriptional programs underlying enhanced sensitivity to MYC/mTOR/PI3K inhibition. This robust experimental system presents a unique framework to study lymphoid biology and therapy.