Cytochromes P450 et Tonus Vasculaire - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2004

Cytochromes P450 et Tonus Vasculaire

Céline Bertrand-Thiébault
  • Function : Author
  • PersonId : 787086
  • IdRef : 082557888

Abstract

Several markers of inflammation are predictors of cardiovascular events. Among inflammatory factors, Interleukines (IL)- 6, Tumor Necrosis Factor-[alpha] (TNF-[alpha]) and C-Reactive Protein. These inflammatory markers notably interleukine regulate drug metabolizing enzymes : the cytochrome P450. These enzymes are also involved in metabolism of endogenous compounds such as arachidonic acid to produce epoxyeicosanoid acids (EETs), which play an important role in vascular tone and inflammation. This study described in a healthy population the possible relationship between inflammatory markers and polymorphism of CYP2C19*2 characterized by two SNPs : 681G>A and 990C>T. In our population, the frequencies of the alleles 681A and 990T were 17.8% and 18.4% respectively. We have demonstrated that plasma levels of inflammatory factors notably interleukine-6 were increased in the less frequent alleles carriers. The nonfonctional enzyme product of CYP2C19*2 mutated gene will not produce this metabolite, deprivating the body of its anti-inflammatory properties. Moreover, we observed an increase in serum concentration of triglycerides in the individuals carrying the CYP2C19*2 allele. Then we could suggest that individuals with CYP2C19*2 mutation are poor metabolizers for arachidonic acid and the excess of n-6 fatty acid correlate with the risk for inflammation, indicated by the level ofIL-6. The correlation between inflammatory marker and CYP2C19*2 polymorphism suggest that CYP2C19 could be considered as a new candidate gene in the cardiovascular diseases.
Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes dont le rôle principalement connu est la détoxification. Cependant leur activité peut conduire à la formation de métabolites ayant des effets pharmacologiques, toxicologiques ou physiologiques. Depuis quelques années le rôle des cytochromes P450 dans le métabolisme de l'acide arachidonique est bien décrit. Parmi les métabolites produits lors de cette biotranformation, les acides epoxyeicosatriènoïques (les EETs) et les acides hydroxyeicosatetraènoïques (les HETEs) occupent une place importante dans la régulation du tonus vasculaire. Ainsi les EETs ont des propriétés vasodilatatrices tandis que les HETEs ont des propriétés surtout vasoconstrictrices. Au cours de ce travail, nous avons étudié l'expression de certains cytochromes P450 dans les veines saphènes humaines et nous avons caractérisé le profil d'expression de ces enzymes dans différents types cellulaires contenus dans les parois vasculaires. Nous avons montré que l'expression de la plupart des cytochromes P450 notamment CYPlB1, CYP2C, CYP2E1, CYP2J2 et CYP3A était augmentée dans les échantillons de veines pathologiques humaines. Nous avons ensuite étudié dans une lignée de cellules endothéliales humaines (ECV304) et une lignée d'hépatomes d'origine humaine (HepG2), la régulation par quelques statines de certains cytochromes P450 dont les CYP2C, occupant une place importante dans la régulation de l'homéostasie vasculaire. Les statines sont des molécules utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie présentant des effets pleïotropiques notannnent sur l'état vasculaire. Nous avons observé que l'atorvastatine était la molécule ayant le plus d'effet sur l'expression des cytochromes P450 2CS, 2C9, 2J2, 3A5 et 3A7. En effet, cette molécule diminue l'expression des différents cytochromes P450 dans les cellules ECV304 alors qu'elle augmente leur expression dans les cellules HepG2. Les statines influencent également l'expression de deux types de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation des cytochromes P450. Ainsi, la fluvastatine augmente l'expression des récepteurs nucléaires CAR et PXR. Enfin, nous avons étudié l'effet du polymorphisme d'un cytochrome P450 de la famille 2C sur la pression sanguine et sur les marqueurs inflammatoires des pathologies cardiovasculaires. Nous avons observé que les valeurs de pressions sanguines ne variaient pas en fonction du polymorphisme de CYP2C19. En revanche, les taux plasmatiques d'interleukine-6 sont plus élevés chez les porteurs de l'allèle muté de CYP2C19*2. De la même façon, les taux plasmatiques des paramètres lipidiques tels que les triglycérides sont également plus élevés chez les mêmes sujets. Ainsi, une modification de l'expression des cytochromes P450 peut jouer un rôle dans la pathologie variqueuse et dans la pathologie vasculaire à composante inflammatoire. Cette expression peut être modulée par les statines. Enfin, le polymorphisme CYP2C19*2 est corrélé avec la composante inflammatoire des pathologies variqueuses probablement par l'intermédiaire des métabolites de l'acide arachidonique. Ces résultats posent alors la question de la modulation de la production des molécules vaso-actives issues de l'acide arachidonique dans les pathologies vasculaires et d'éventuels traitements par les molécules inhibitrices de l'HMGCoA réductase ou par des inhibiteurs de cytochromes P450.
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Dates and versions

tel-01746962 , version 1 (29-03-2018)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01746962 , version 1

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Cite

Céline Bertrand-Thiébault. Cytochromes P450 et Tonus Vasculaire. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2004. Français. ⟨NNT : 2004NAN10260⟩. ⟨tel-01746962⟩
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