Les déterminants environnementaux et génétiques de phénotypes intermédiaires de l'inflammation dans la cohorte Stanislas - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2006

Les déterminants environnementaux et génétiques de phénotypes intermédiaires de l'inflammation dans la cohorte Stanislas

Hind Khiar-Berrahmoune
  • Function : Author
  • PersonId : 787091
  • IdRef : 118005863

Abstract

Inflammation is a key metabolic pathway of the formation, the progression and the disruption of atherosclerotic plaques. In addition, numerous inflammatory molecules are emerging as potential markers of diagnosis and prognostic of cardiovascular diseases. However, their physiopathologic variations being very important should be better defined in order to refine decision limits ofpathological data. Thus, we investigated in this thesis the variability of intermediate phenotypes of inflammation due to genetic, constitutional and environmental (individual and familial) factors, and their relation with classic risk factors of cardiovascular diseases. These studies were performed on sub-samples of the STANISLAS cohort, a familial cohort of supposed healthy individuals. We defined the constitutional and environmental factors responsible for the interindividual variability of plasma concentration of IL-8 and MCP-1 (2 chemokines) and EGF and VEGF (2 growth factors) in 304 children and 540 adults. In addition, reference values for these 4 molecules were determined. We found that the concentration of hs-CRP is correlated with leucocyte and platelet counts and orosomucoid, haptoglobin, IL-6 and ICAM-1 concentrations and not with IL-8, IL-18, MCP-1, EGF, VEGF, IGF-1, IGFBP-3, TNF-[alpha], TNF-RII and E-, L- and P-selectin concentrations; generating 2 groups that could give complementary information in term of cardiovascular risk. We showed that the evolution of acute phase proteins' concentrations over 5 years is significantly associated with the evolution of BMI ([delta] BMU ou = 1,6 Kg/m2 ) in alll the individual of the family. Genetic studies permit us to show that (i) the polymorphisms LTA 252A>G and TNF-308G>A are associated with the increase of plasma MCP-1 concentration, and that (ii) the number of 84 alleles of the APOE gene is negatively associated with serum hs-CRP concentration. Moreover, we showed that there is a familial resemblance of IL-8, MCP-1, EGF, VEGF and hs-CRP concentrations. Studies of variance components showed that (i) general heritability of IL-8 and EGF are 16% and 26,9%, respectively, and may be wholly explained by the familial environment, that (ii) genetics may explain 60,6% of VEGF concentration variance and the totality ofthe general heritability, and that (iii) general heritabilities of hs-CRP concentration at the 2 points of recruitment are 13% et 11%, respectively, and may be wholly explained by the familial environment. All these results confirm the complexity of the inflammatory process regulation, and could be helpful for the interpretation of biological data of patients and the understanding of the regulation of inflammatory molecules' concentrations in healthy individuals.
L'inflammation est une voie métabolique clé de la formation, de la progression et de la rupture des plaques athéromateuses, De plus, plusieurs molécules inflammatoires émergent comme marqueurs potentiels de diagnostic ou de pronostic des pathologies cardio-vasculaires. Cependant, leurs variations physiopathologiques étant importantes, elles doivent être mieux définies pour affiner les limites de décision des données pathologiques. Nous avons donc entrepris durant cette thèse l'étude de la variabilité des phénotypes intermédiaires de l'inflammation due à la génétique et aux facteurs constitutionnels et environnementaux (individuels et familiaux), ainsi que par rapport à des facteurs dits classiques du risque cardio-vasculaire, Ces études ont été menées sur différents sous échantillons de la cohorte STANISLAS, une cohorte familiale d'individus supposes sains. Ainsi, nous avons mis en évidence les facteurs constitutionnels et environnementaux impliqués dans la variabilité inter-individuelle des concentrations plasmatiques en IL-8 et MCP-1 (2 chimiokines) ainsi que EGF et VEGF (2 facteurs de croissance) chez 304 enfants et 540 adultes. De plus, les valeurs de référence pour ces 4 molécules ont été déterminées. Nous avons trouvé que la concentration en hs-CRP, était corrélée avec le nombre de leucocytes et de plaquettes ainsi qu'avec les concentrations en orosomucoïde, haptoglobine,IL-6 et ICAM-1 mais pas avec celles de l'IL-8, l'IL-18, MCP-1, EGF, VEGF, IGF-1, IGFBP-3, TNF-[alpha], TNF-RII et des sélectines E, L et P ; formant ainsi 2 groupes qui pourraient apporter des informations complémentaires concernant le risque cardio-vasculaire. Nous avons montré que l'évolution de la concentration des protéines de phase aiguë sur 5 ans était significativement associée à celle de l'IMC ([delta] IMC < ou = 0 Kg/m[carré], 0< [delta] IMC <1,6 Kg/m[carré] et [delta] IMC > ou = 1,6 Kg/m[carré]) chez tous les individus de la famille. Les études en génétique ont permis de montrer que (i) les polymorphismesLTA 252A>G et TNF-308G>A sont associés à une augmenltation de la concentration plasmatique en MCP-1, et que: (ii) le nombre d'allèles [epsilon indice 4] du gène APOR était négativement associé à la concentration sérique de la hs-CRP. Par ailleurs, nous avons montré que dans cette même population il existe une ressemblance familiale de la concentration de l'IL-8, MCP-1, EGF, VEGF et la hs-CRP. Les études de décomposition de la variance montrent que (i) les héritabilités générales de l'IL-8 et EGF sont de 16% et 26,9%, respectivement, et seraient totalement expliquées par l'environnement familial, (ii) la génétique expliquerait 60,6% de la variance de la concentration de VEGF et la totalité de son héritabilité générale, et que (iii) les héritabilités générales de la hs-CRP aux 2 points de recrutement sont de 13% et 11 %, respectivement et seraient totalement expliquées par l'environnement familial. Tous ces résultats confirment la complexité de la régulation du processus inflammatoire, mais peuvent déjà servir à mieux interpréter les résultats biologiques des patients et de comprendre la régulation de la concentration. de ces molécules inflammatoires à l'état sain.
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tel-01746977 , version 1 (29-03-2018)

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  • HAL Id : tel-01746977 , version 1

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Cite

Hind Khiar-Berrahmoune. Les déterminants environnementaux et génétiques de phénotypes intermédiaires de l'inflammation dans la cohorte Stanislas. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2006. Français. ⟨NNT : 2006NAN10229⟩. ⟨tel-01746977⟩
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