Etude des potentialités des agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de péroxysomes (PPAR) sur les réponses chondrocytaires induites par le Transforming Growth Factor Beta (TGF-[bêta] - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2006

Etude des potentialités des agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de péroxysomes (PPAR) sur les réponses chondrocytaires induites par le Transforming Growth Factor Beta (TGF-[bêta]

Résumé

When considering the bipotential effects of TGF-[bêta]1 and the antifibrotic effect associated with PPAR activation in many organs, we investigated the ability of synthetic PPAR agonists of the three isotypes ([alpha], [beta/delta] and [gamma]) to affect TGF-[beta]1-induced metabolism responses in rat chondrocytes. ln our report, we choose alginate as the optimal culture system. ln addition, using a panel of PPAR target genes, we demonstrate that Wy14643, GW501516 and rosiglitazone induced preferentially [alpha]-, [beta/delta]- and [gamma]-dependent responses respectively, while pioglitazone induced "[gamma] > [alpha]" responses. Moreover, the stimulating effect of TGF-[beta]1 on proteoglycans or collagens synthesis is reduced dramatically by all PPAR agonists via early and/or tardive inhibitions of Smads, ERK1/2 and/or PGE2 pathways. This could suggest that PPAR agonists inhibit crucial activities and regulate extracellular matrix (ECM) turnover biosynthesis by restoring MMPs activities. These regulations were found to be dependant of the selectivity profile of each agonist in rat chondrocytes. Taken all together, our data demonstrate that PPAR agonists reduce TGF-[beta]1-induced responses in rat chondrocytes and may favour an altered repair capacity of cartilage in response to some articular joint growth factors, like TGF-[beta]. Due to the complexity of the involved mechanisms related to the physiopathological role of TGF-[beta]1 and to the lack of chondroprotection provided by PPAR agonists in cartilage, further studies are required.
Considérant les effets bi-potentiels du TGF-[bêta]1 et les effets anti-fibrotiques des agonistes PPAR dans divers tissus d'origine non articulaire, le but de cette thèse est d'étudier la capacité de certains agonistes des trois isotypes PPAR ([alpha], [bêta/delta]et [gamma]) à contrecarrer les réponses métaboliques induites par le TGF-[bêta]1 dans les chondrocytes de rat. Dans ce rapport, nous démontrons que l'alginate constitue un système de culture optimal. De plus, au moyen d'un panel de gènes cibles spécifiques des PPAR, nous démontrons que le Wy14643, le GW501516, et la rosiglitazone induisent préférentiellement des réponses dépendantes de PPAR[alpha], [bêta/delta et [gamma] respectivement, alors que la pioglitazone induit des réponses dépendantes de PPAR" [gamma]>[alpha]". En présence de TGF-[bêta]1, nous montrons que les tous agonistes réduisent la biosynthèse des protéoglycanes ou des collagènes via une inhibition précoce et/ou tardive des voies dépendantes de Smad2/3, ERK1/2 et PGE2. Nous démontrons aussi que les agonistes régulent le turnover de la matrice extracellulaire et inhibent les activités cruciales pour la biosynthèse des composants matriciels en restaurant l'activité des MMPs. Ces régulations sont dépendantes du profil de sélectivité de chaque agoniste. Ceci suggère que la part de chondroprotection, fournie par les agonistes via une diminution de la production des cytokines pro-inflammatoires, semble être diminuée par une réduction de la sensibilité des chondrocytes à certains facteurs de croissance. Nos résultats sous-tendent une complexité des mécanismes mis en jeu qui nécessitent davantage d'investigations vis-à-vis du rôle du TGF-[bêta]1 et des PPAR au sein même de l'articulation.
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Dates et versions

tel-01747007 , version 1 (29-03-2018)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01747007 , version 1

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Citer

Paul-Emile Poleni. Etude des potentialités des agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de péroxysomes (PPAR) sur les réponses chondrocytaires induites par le Transforming Growth Factor Beta (TGF-[bêta]. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2006. Français. ⟨NNT : 2006NAN10252⟩. ⟨tel-01747007⟩
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