Implication de la cubiline et du récepteur du facteur intrinsèque dans la physiopathologie moléculaire de la malabsorption sélective congénitale de la vitamine B12 (syndrome de Gräsbeck-Imerslund) - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2001

Implication de la cubiline et du récepteur du facteur intrinsèque dans la physiopathologie moléculaire de la malabsorption sélective congénitale de la vitamine B12 (syndrome de Gräsbeck-Imerslund)

Céline Chery
  • Function : Author
  • PersonId : 781654
  • IdRef : 156282208

Abstract

Vitamin B12 (cobalamin, Cbl) deficiencies have multiple origins. In the present study, we have focused on selective congenital mal absorptions only affecting the ileal uptake of Cbl and generally described as the Gräsbeck-Imerslund syndrome. The receptor for intrinsic factor-vitamin B12 (IFCR) is located in the ileum but also in the renal proximal tubules and plays a role in the physiopathology of this syndrome. Binding activity and affinity of the receptor for IF-Cbl complex can be both assessed from homogenates of ileal biopsies and samples of concentrated urine. A decreased binding activity of the urinary IFCR has been correlated to the syndrome in most of the cases reported in Europe. Recently, Cubilin, a multiligand receptor expressed in the ileum and the kidney was identified and assumed to be IFCR. Two mutations affecting the cubilin gene have been discovered in a Finnish population. We have investigated IFCR in five patients from diverse geographie areas, all suffering from the Grasbeck syndrome. We have systematically compared both the binding activity of urinary IFCR and the potential occurrence of mutations in some functional domains of cubilin such as IF-Cbl binding site and the putative membrane-anchoring domain. No mutation was found among the 5 patients. However, there is a discrepancy between the receptor excretion level measured by Western blot and its binding activity evaluated using the Scatchard method. Furthermore, other proteins that might be implicated in the receptor-mediated endocytosis of the receptor have been purified using affinity chromatography. In conclusion, our results suggest that cubilin is not the only protein involved in the physiopathology of this syndrome.
Les carences en vitamine B12 (cobalamine-Cbl) sont d'origines multiples. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés exclusivement aux malabsorptions sélectives congénitales intervenant à l'étape iléale regroupées sous la dénomination de syndrome de Gräsbeck-Imerslund. Le récepteur iléal du complexe facteur intrinsèque-vitamine B12 (RFI-Cbl) présent également dans le tube proximal est impliqué dans la physiopathologie de ce syndrome. L'activité réceptrice et l'affinité du récepteur pour le complexe FI-Cbl peuvent être estimées à partir d'homogénats de biopsies iléales et de prélèvements d'urines concentrées. Une diminution de l'activité RFI-Cbl dans les urines a été corrélée avec le syndrome dans la plupart des cas décrits en Europe. Récemment, deux mutations touchant le gène de la cubiline, récepteur multi-ligand iléal et rénal identifié comme étant le RFI-Cbl, ont été découvertes dans une population finlandaise. Nous avons étudié cinq cas de patients, d'origine géographique différente, tous atteints du syndrome de Gräsbeck. Nous avons comparé systématiquement l'activité du RFI-Cbl soluble urinaire et la présence éventuelle de mutation sur certains domaines fonctionnels de la cubiline dont le site de fixation du FI-Cbl, ainsi que sur le domaine putatif d'association à la membrane. Aucune mutation n'a été trouvée dans les cinq cas. Il existe une discordance entre l'excrétion détectée par Western blot et l'activité de liaison du récepteur, déterminée par la méthode de Scatchard. D'autres protéines candidates à la fonction de récepteur d'endocytose du complexe FI-Cbl ont été purifiées par chromatographie d'affinité. En conclusion, nos résultats suggèrent que la cubiline n'est pas la seule protéine impliquée dans la physiopathologie de ce syndrome.

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tel-01747041 , version 1 (29-03-2018)

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  • HAL Id : tel-01747041 , version 1

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Cite

Céline Chery. Implication de la cubiline et du récepteur du facteur intrinsèque dans la physiopathologie moléculaire de la malabsorption sélective congénitale de la vitamine B12 (syndrome de Gräsbeck-Imerslund). Autre. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2001. Français. ⟨NNT : 2001NAN10305⟩. ⟨tel-01747041⟩
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