Cardiovascular dysfunction in septic shock : Therapeutic improvement
Dysfonction cardiovasculaire au cours du choc septique : Amélioration des stratégies thérapeutiques
Résumé
While quantitatively abundant, research on septic shock has, from a clinical perspective, encountered many setbacks. Analysis of these setbacks has underscored an overall insufficient consideration of the relational complexity between the various systems involved in cardiovascular failure. Conversely, the initial success observed with Activated Protein C is linked to actual fundamental research taking into account the interaction of two systems (inflammation and coagulation). Recent guidelines highlight the importance of vascular fluid loading and Activated Protein C (APC). The aim of the present work was to improve and to better understand these therapeutic strategies. In the first study, we aimed to assess hemodynamic, tissue oxygenation, and tissue perfusion changes by comparing traditional therapy (fluid resuscitation followed by vasopressor treatment) and alternative therapy (early vasopressor treatment) in a hyperkinetic and sedated model of endotoxic shock. The use of norepinephrine was associated with improved mean arterial pressure, sustained aortic and mesenteric blood flow, and better tissue oxygenation when compared with fluid resuscitation alone, irrespective of time of administration. The early use of norepinephrine plus volume expansion was associated with a higher proportion of blood flow redistributed to the mesenteric area, lower lactate levels, and less infused volume. Thus, the early use of norepinephrine is safe and may decrease the need for volume resuscitation. In the second study, we investigate the potential protective properties of therapeutic ranges of APC on a rat endotoxic shock model in terms of anti-inflammatory and cytoprotective pathways. APC partially prevented the reduction of blood pressure induced by LPS and improved both vascular hyporeactivity and myocardial performance. This was associated with a decreased upregulation of NF-?B, iNOS and MMP-9. LPS-induced tissue increases in NO and O2- production were decreased by APC. Moreover, APC decreased tissue leukocyte infiltration/activation. These data suggest that APC improves cardiovascular function i) by modulating the endotoxin induced-proinflammatory/prooxydant state, ii) by decreasing endothelial/leukocyte interaction and iii) by favoring stabilization of the extracellular matrix. In the third study, we examined the potential protective non anticoagulant effect of (ex-vivo) APC on vascular dysfunction induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) in mice arteries. LPS induced vascular dysfunction. After APC treatment, contractile capacity of aortas and endothelial responsiveness to vasorelaxant drug and shear stress were improved. We showed that rhAPC improved endothelial dysfunction in endotoxemia mice by increasing eNOS activation via Akt / PI3K pathway and NO-dependent dilation as well as COXs vasorelaxants metabolites. We noted that rhAPC also had an anti-inflammatory effect in the vascular wall by decreasing NF-kB activation. This result highlights important insights, regarding the mechanism underlying rhAPC induced-improvements microcirculation in septic shock. To conclude, our experimental results confirm and explain our clinical impression: vasopressor should be used early and APC has major hemodynamics effects through its cytoprotective pathway confirming its preferential use in severe cardiovascular dysfunction induced by sepsis.
La recherche sur le choc septique a connu en terme de translation clinique bien des échecs. L'analyse de ces échecs fait apparaître une prise en compte insuffisante de la complexité relationnelle entre les différents systèmes impliqués dans la défaillance cardiovasculaire. La prise en charge du choc septique fait l'objet de recommandations parmi lesquelles on retrouve l'importance de l'expansion volémique et l'utilisation de la Protéine C Activée. Ces deux thérapeutiques ont fait l'objet du présent travail de thèse. La première partie de ce travail est consacrée à l'expansion volémique en essayant d'en déterminer la meilleure modalité d'administration. Dans un modèle de choc endotoxinique chez le rat, nous avons montré que l'administration concomitante de noradrénaline et du remplissage vasculaire est associée à une baisse des volumes perfusés sans effet délétère sur l'hémodynamique systémique et régionale et sur la perfusion tissulaire. Dans un second temps nous nous sommes intéressés à l'impact de la PCa sur la dysfonction cardiovasculaire. L'administration de la PCa dans un modèle de choc endotoxinique améliore la pression artérielle, le débit cardiaque et la réactivité vasculaire/cardiaque à la norépinephrine et à la phénylephrine. Sur un plan mécanistique, la PCa diminue l'inflammation et le stress oxydant en diminuant l'expression des protéines et des métabolites impliqués. Ces effets cytoprotecteurs sont indépendants de son action anticoagulante. Afin de s'affranchir de l'interaction avec les éléments circulants du sang, ce travail a été complété ex vivo sur des artères isolées de souris après injection de LPS. En exposant in vitro ces artères à des concentrations thérapeutiques de PCa, nous avons démontré que la PCa améliore la contractilité et la relaxation en préservant la voie de la NOS endothéliale via Akt/PI3K, en produisant du métabolite COX2 vasorelaxant et en inhibant le facteur de transcription NF-kB. Pour conclure, ce travail permet de confirmer expérimentalement deux impressions cliniques : les vasopresseurs doivent être utilisés précocement et l'effet de la PCa est principalement hémodynamique par l'intermédiaire de sa voie cytoprotectrice, confirmant ainsi son indication préférentielle dans les états de choc.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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