Biological evaluation of the inhibition of the CDC25 'cell division cycle) phosphatases in human breast cancer cells
Evaluation biologique de l'inhibition des phosphatases CDC25 dans des lignées d'adenocarcinomes mammaires humains
Résumé
The CDC25 phosphatases are important regulators of eukaryotic cell cycle progression and play a crucial role in the activation of cyclin-dependent kinases (Cdk) by dephosphorylation. CDC25s are attractive targets in cancer therapy because their over-expression was reported in various types of human malignancies, including breast cancer, and this has been correlated with either poor prognosis or tumor aggressiveness.Our study aims to evaluate the CDC25s as interesting targets in breast cancer treatment. This study reports the inhibitory activity of two tetrasulfides : diallyl- (DAS4) and dipropyl- (DPS4) tetrasulfides naturally occurring in garlic and onion, towards the human cell division cycle (CDC) 25 phosphatases. Both compounds have emerged as interesting irreversible inhibitors of the CDC25 isoforms A and C in vitro.Then, we have investigated the anticancer properties of DAS4 et DPS4 on both sensitive (MCF-7 and MDA-MB-231) and resistant (Vcr-R) human breast carcinoma cell lines. Experiments performed on cultured cells have showed that growth of both sensitive and resistant cells was significantly decreased by these tetrasulfides and appeared to be associated with a G2/M cell cycle arrest. In addition, our results also suggested that DAS4 and DPS4 induce apoptotis in MCF-7 cells without affecting reactive oxygen species production. Analysis of mechanisms implicated in apoptosis induction in MCF-7 cells after treatment with DAS4 et DPS4 have suggested the involvement of the Bcl-2 family members. Taken together, these results suggest phosphatases CDC25A and C as possible targets of naturally occuring polysulfides contributing to their anticancer properties.
Les phosphatases CDC25 sont des enzymes clés qui interviennent dans la progression du cycle cellulaire en régulant l?activité des kinases dépendantes des cyclines (Cdk) par déphosphorylation. Ces phosphatases sont des cibles thérapeutiques intéressantes car leur surexpression, notamment dans le cancer du sein, a pu être corrélée au développement de résistance à certains agents anticancéreux ainsi qu?à un mauvais pronostic.Ce projet vise à évaluer le système des phosphatases CDC25 en tant que cibles intéressantes dans le traitement du cancer du sein.Lors de cette étude, nous nous sommes intéressés à deux composés organosoufrés naturellement présents dans l?ail et l?oignon, les diallyl- (DAS4) et dipropyl- (DPS4) tétrasulfures. Nous avons montré que ces composés étaient capables d?inhiber, de manière irréversible, les phosphatases CDC25A et C in vitro. Le potentiel anticancéreux des composés DAS4 et DPS4 a été confirmé sur des cellules d?adénocarcinome mammaire humain : MCF-7 et MDA-MB-231 (lignées sensibles) et Vcr-R (lignée résistante). Leur croissance est apparue significativement altérée par ces deux composés qui a pu être associée à un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M. Par ailleurs, nos résultats ont également suggéré l?existence d?une activité pro-apoptotique des composés DAS4 et DPS4 qui est indépendante de la production d?espèces réactives oxygénées. L?étude de l?induction de l?apoptose dans le cas des cellules MCF-7 a révélé l?implication des protéines de la famille Bcl-2.Ces résultats suggèrent que l?inhibition des phosphatases CDC25A et C serait un des mécanismes qui contribuerait à l?activité anticancéreuse des composés organosoufrés.
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