Cette thèse présente une nouvelle méthodologie mixte quantique/classique, dans le but d'étudier un processus chimique dans une macromolécule biologique. La méthode LSCF (local self consistent field), a été développé afin de traiter un sous-système (site actif d'une protéine) à l'aide des méthodes de la chimie quantique, alors que le reste de la macromolécule est traite de façon classique. L'idée novatrice de cette méthode, est de ne pas isoler chimiquement le sous-système quantique du sous-système classique, afin de conserver une certaine continuité de la chaine polypeptidique en vue d'appliquer ultérieurement la mécanique moléculaire sur l'ensemble de la macromolécule. La méthode LSCF est ensuite testée sur un tetrapeptide gly-arg-glu-gly dans lequel le processus de transfert intramoléculaire de proton est étudié, puis sur une macromolécule biologique, la dihydrofolate réductase. Enfin le problème de la variation de PKA de l'histidine du lysosyme de phage t4 est abordé