Modulation des effets et de la production de l'interleukine-1 par des ligands des récepteurs nucléaires : PPAR, "peroxisome proliferator-activated receptor" et RORa "retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha" dans les tissus de l'articulation - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2003

Modulation des effets et de la production de l'interleukine-1 par des ligands des récepteurs nucléaires : PPAR, "peroxisome proliferator-activated receptor" et RORa "retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha" dans les tissus de l'articulation

Résumé

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La destruction progressive du cartilage, caractéristique commune des arthropathies inflammatoires et dégénératives, résulte d 'un déséquilibre entre les processus de synthèse et de dégradation matricielle. L'interleukine-l (IL-1) joue un rôle central dans la perte d 'homéostasie du cartilage lors de ces pathologies articulaires. Cette cytokine induit la production de médiateurs de l'inflammation, tels que le monoxyde d'azote (NO) et les prostaglandines ainsi que l'expression d'enzymes protéolytiques. La modulation des effets et/ou de la production d'IL-l par les chondrocytes et les synoviocytes est une stratégie essentielle pour prévenir la dégradation du cartilage. Les récepteurs nucléaires PPAR ("peroxisome proliferator-activated receptor")et ROR[alpha] (" retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha") sont des facteurs de transcription impliqués notamment dans la différenciation adipocytaire, le métabolisme lipidique et l'homéostasie du glucose. Des études récentes ont montré que ces récepteurs pouvaient être impliqués dans le contrôle de l'inflammation et plus particulièrement dans la modulation de l'action de cytokines pro-inflammatoires. Notre travail de thèse a consisté tout d'abord à mettre en évidence la présence de ces récepteurs dans les cellules articulaires traitées ou non par de l'IL-I[bêta]. Nous avons ensuite étudié la potentialité de ligands spécifiques à moduler les effets et/ou la production d'IL-I[bêta] ou les effets du lipopolysaccharide (LPS). Enfin, les mécanismes d'action de la I5d-PGJ2, ligand physiologique de PPAR[gamma], et les cibles intracellulaires éventuelles dans les voies transcriptionnelles, NF-[kappa]B et AP-1, ont été explorés. Nos travaux menés in vitro sur des cultures de chondrocytes humains et de synoviocytes de type B de rat ont montré la présence de PPAR[aplha], PPAR[gamma] de ROR[alpha], au niveau de l'ARNm et de la protéine. Nous avons également observé que l'expression de ces 3 récepteurs était modulée différemment par l'IL-1[bêta] dans les chondrocytes et par le LPS dans les synoviocytes. Ainsi, si l' expression de PPAR[alpha] est inchangée après traitement, l'expression de PPAR[gamma] est diminuée et celle de ROR[alpha] est augmentée. L'effet de ligands de PPAR et de ROR[alpha] sur certains paramètres de l'inflammation induits par le LPS ou l'IL-1[bêta] a ensuite été étudié. Si dans nos deux modèles cellulaires, les ligands spécifiques de PPAR[alpha] et ROR[alpha] n' ont eu aucun effet, les ligands de PPARg ont permis de s'opposer aux effets de l'IL-I[bêta] ou du LPS. La 15d-PGJ2, ligand naturel de PPAR[gamma], s'est néanmoins révélée bien plus efficace que les ligands synthétiques pour diminuer l'expression de la NO synthase inductible, de la cyclooxygénase-2, de l'IL-I[bêta] et du tumor necrosis factor alpha (TNF[alpha]). De plus, la 15d-PGJ2 inhibe la production de NO induite par le LPS et l'IL-1[bêta] ainsi que la baisse de synthèse des protéoglycanes induite par l'IL-1[bêta]. Des analyses en Western-blot et en retard sur gel ont montré que la I5d-PGJ2 inhibe la translocation de p65 dans le noyau et la fixation de NF-[kappa]B et d' AP-1 sur l'ADN induite par le LPS ou l'IL-1[bêta]. Le peu d'effet observé avec la troglitazone suggère que l'action de la 15d-PGJ2 dans les chondrocytes et les synoviocytes est principalement indépendante de PPAR[gamma]. Cette hypothèse a été confirmée grâce à des expériences de transfection transitoire dans des chondrocytes de rat qui ont permis de surexprimer un récepteur fonctionnel ou muté (dominant-négatit). Enfin, nous avons pu mettre en évidence une action inhibitrice de la 15d-PGJ2 sur le complexe enzymatique I[kappa]B kinase ainsi qu'une inhibition de la dégradation de la protéine inhibitrice I[kappa]B[alpha], et donc de la voie NF-[kappa]B. Ce mécanisme d'action anti-inflammatoire des cyclopentenones est tout à fait original et permet d'entrevoir de nouvelles voies thérapeutiques dans le domaine des arthropathies.
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Citer

Sandrine Boyault. Modulation des effets et de la production de l'interleukine-1 par des ligands des récepteurs nucléaires : PPAR, "peroxisome proliferator-activated receptor" et RORa "retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha" dans les tissus de l'articulation. Biologie cellulaire. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2003. Français. ⟨NNT : 2003NAN12511⟩. ⟨tel-01754409⟩
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