Quantum mechanics-based methods for the refinement of crystal structures and the analysis of non-covalent interactions - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2021

Quantum mechanics-based methods for the refinement of crystal structures and the analysis of non-covalent interactions

Méthodes basées sur la mécanique quantique pour le raffinement de structures cristallographiques et pour l'analyse des interactions non-covalentes

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Abstract

In the work presented in this thesis, extremely localized molecular orbitals (ELMOs) were used as electronic LEGO building blocks to accomplish mainly two goals: (i) obtaining more accurate X-ray crystal structures for small and large systems, and (ii) analyzing non-covalent interactions in biomolecules. In fact, ELMOs are molecular orbitals that are strictly localized on small molecular fragments. Due to this strict localization, they may be computed on small molecules, stored in databases and then transferred to larger systems to reconstruct their wavefunctions and electron densities. To this end, we exploited the ELMO libraries, which contain the ELMOs for all the elementary fragments (atoms, bonds and functional groups) of the twenty natural amino acids. In situations where a higher accuracy was needed, we used the QM/ELMO embedding technique, in which the crucial part of the system under exam is treated at a higher quantum mechanical level, while the rest is described using frozen ELMOs. Concerning the first of the goals mentioned above, it is important to note that standard crystallographic refinements are based on the so-called independent atom model (IAM), which approximates the electron density as a sum of spherically averaged atomic densities. However, the element-hydrogen bond lengths resulting from IAM refinements are systematically too short. A method that solves this problem is the Hirshfeld atom refinement (HAR), a technique based on directly computing the electron density for the molecule under exam using quantum mechanical calculations. For small molecules, HAR has been proven to give element-hydrogen bond lengths that are in very good agreement with neutron reference values. However, for large systems, the applicability of the traditional HAR method is limited because the underlying fully QM calculations become computationally too expensive. Therefore, in the work presented in this thesis, the ELMO libraries and the QM/ELMO techniques have been coupled with the HAR method to refine large systems and also to obtain more accurate structures of small molecules. Furthermore, the necessity of using post-HF methods for HAR has been also evaluated. Concerning the second goal addressed in this dissertation, a similar problem as the one met in X-ray crystallography also arises in the analysis of non-covalent interactions. In fact, also the non-covalent interaction (NCI) and independent gradient model (IGM) techniques, which are commonly applied in analyses of non-covalent interactions, crucially depend on the computation of the electron density. Therefore, to analyze non-covalent interactions in large systems, both techniques had to resort to promolecular electron densities, which are the same densities used in the IAM. However, also in the cases of NCI and IGM analyses, these densities provide biased results. To overcome this drawback, we have coupled both methods with the ELMO libraries, giving rise to the NCI-ELMO and IGM-ELMO techniques, which were then applied to identify, classify and approximately quantify non-covalent interactions in polypeptides and proteins.
Dans cette thèse, les orbitales moléculaires extrêmement localisées (ELMOs) ont été utilisées comme briques LEGO électroniques pour accomplir deux objectifs : (i) améliorer la précision des structures cristallines aux rayons X pour des petits et grands systèmes, et (ii) analyser les interactions non-covalentes dans les biomolécules. Les ELMOs sont des orbitales moléculaires strictement localisées sur des petits fragments. Pour cette raison, elles peuvent être calculées sur des petites molécules, stockées dans des bases de données, puis transférées sur des systèmes plus grands pour reconstruire leurs fonctions d’onde et leurs densités électroniques. Dans ce but, nous avons exploité les bibliothèques contenant les ELMOs de tous les fragments élémentaires (atomes, liaisons et groupes fonctionnels) des acides aminés. Dans les situations où une plus grande précision s’avère nécessaire, nous avons utilisé la technique de «~embed-ding~» QM/ELMO, dans laquelle la partie cruciale du système examiné est traitée à un niveau quantique supérieur tandis que le reste du système est décrit par des ELMOs gelées. En ce qui concerne le premier des objectifs mentionnés ci-dessus, il est important de noter que les raffinements cristallographiques standards sont basés sur le « independent atom model~» (IAM), qui estime la densité électronique à partir d’une somme de densités atomiques sphériques. Cependant, les longueurs des liaisons élément-hydrogène résultant des raffinements IAM sont systématiquement trop courtes. Une méthode qui résout ce problème est la technique « Hirshfeld atom refinement » (HAR), qui est basée sur le calcul direct de la densité électronique en utilisant des méthodes de mécanique quantique. Pour les petites molécules, il a été prouvé que la technique HAR donne des longueurs de liaison élément-hydrogène en très bon accord avec les valeurs de référence neutroniques. Toutefois, pour les grands systèmes, l’applicabilité de la méthode HAR traditionnelle est limitée, car les calculs entièrement QM sous-jacents deviennent trop coûteux. Pour pallier ce problème, dans le travail décrit dans cette thèse, les bibliothèques ELMO et les techniques QM/ELMO ont été couplées avec la méthode HAR dans le but de raffiner les structures de grands systèmes moléculaires, mais également pour obtenir des structures plus précises dans le cas de petites molécules. En outre, la nécessité ou non d’utiliser des méthodes post-HF pour HAR a été évaluée.Le deuxième objectif de cette thèse concerne l’analyse des interactions non covalentes, qui pose des problèmes similaires à ceux rencontrés en cristallographie aux rayons X. En effet, les techniques « non-covalent interaction » (NCI) et « independent gradient model~» (IGM), qui sont couramment appliquées dans l’analyse des interactions non covalentes, dépendent du calcul de la densité électronique. Ainsi, pour analyser les interactions non covalentes dans des grands systèmes, les deux techniques ont recours aux mêmes densités électroniques pro-moléculaires utilisées dans le « independent atom model ». Cependant, dans le cas des analyses NCI et IGM, ces densités fournissent également des résultats biaisés. Pour surmonter cet inconvénient, nous avons couplé les deux méthodes avec les bibliothèques ELMO, donnant naissance aux techniques NCI-ELMO et IGM-ELMO, qui ont ensuite été appliquées pour identifier, classer et quantifier approximativement les interactions non covalentes dans des polypeptides et des protéines.
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tel-03451003 , version 1 (26-11-2021)

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  • HAL Id : tel-03451003 , version 1

Cite

Erna K Wieduwilt. Quantum mechanics-based methods for the refinement of crystal structures and the analysis of non-covalent interactions. Chemical Sciences. Université de Lorraine, 2021. English. ⟨NNT : 2021LORR0167⟩. ⟨tel-03451003⟩
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