Le rôle des adhésions focales des cellules musculaires lisses vasculaires dans la rigidité artérielle et ses liens avec la coagulation - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2021

The role of focal adhesions of vascular smooth muscle cells in arterial stiffness and its interaction with coagulation

Le rôle des adhésions focales des cellules musculaires lisses vasculaires dans la rigidité artérielle et ses liens avec la coagulation

Abstract

Arterial stiffness increase is a major risk factor in the development of cardiovascular pathologies. It involves complex mechanisms corresponding to the rigidity of each element of the arterial wall. In the media, interactions between vascular smooth muscle cells (VSMC) and extracellular matrix (ECM) are mediated by αvβ3 integrin and focal adhesions (FA) which allow mechanotransduction. VSMCs have several physiopathological roles, they are involved in myogenic tone and arterial motility, and our laboratory has also demonstrated its role in coagulation, in particular via αvβ3 as a prothrombin receptor. Our hypothesis is that integrin is involved in the response of VSMCs in arterial stiffness and its pathophysiological mechanisms. The objectives of this work were to study the adaptation of VSMCs to ECMs with different rigidities and the impact of these modifications on cell and vascular physiology. The results of this work show that the rigidity of VSMCs increases with the rigidity of the ECM. The synthesis of proteins involved in AF and phosphorylation of focal adhesion kinase (FAK) were increased with the stiffness of the support. Functionally with the example of coagulation, the thrombin generation thrombin on the VSMCs surface decreases with increasing rigidity, and the use of an integrin inhibitor of αvβ3 further limits thrombin generation. Finally, we observed in human atherosclerotic aortas a co-localization of von Willebrand factor (VWF) and VSMCs and demonstrated a proliferative role of VWF on VSMCs via αvβ3. This function was confirmed in a VWF-deficient mouse model. The invalidation of this integrin in a mouse model (αsmKO) treated with angiotensin II (Ang II) we measured aortic arterial stiffness similar to the control, however the cellular stiffness of the αsmKO VSMC’s treated with Ang II was significantly more important. These results showed the major role of αvβ3 i ntegrin in the cellular biology of VSMCs, and in their adaptations to external stimuli such as rigidities of the ECM in their functions by inducing a decrease in the ability to support thrombin generation or in participating in their proliferation via the VWF. In conclusion, CMLVs, through its many roles, play a role on many scales in pathologies linked to aging. αvβ3 integrin is involved in many pathways of different functions and could be a therapeutic target of choice in order to modulate the responses of the arterial wall in aging.
L’augmentation de la rigidité artérielle est un facteur de risque dans le développement des pathologies cardiovasculaires. Elle implique un ensemble de mécanismes complexes correspondant à la rigidité de chaque élément de la paroi. Dans la media les interactions entre les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et la matrice extracellulaire (MEC) s’effectuent par l’intermédiaire de l’intégrine αvβ3 et d’adhérences focales (AF) qui permettent la mécanotransduction. Les CMLVs ont de nombreux rôles physiopathologiques, elles interviennent en particulier dans le maintien du tonus myogénique et la motilité artérielle mais le laboratoire a également mis évidence son rôle dans la coagulation en particulier via l’αvβ3 comme récepteur pour la prothrombine. Ainsi notre hypothèse est que l’intégrine est impliquée dans la réponse des CMLVs dans la rigidité artérielle et ses mécanismes physiopathologiques. Les objectifs de ce travail ont été d’étudier l’adaptation des CMLVs à des MECs de rigidités différentes et l’impact de ces modifications dans la physiologie cellulaire et vasculaires. Les résultats de ces travaux montrent que la rigidité des CMLVs augmente avec la rigidité de la MEC. La synthèse des protéines impliquées dans les AF et la phosphorylation de la focal adhesion kinase (FAK) sont également augmentées avec la rigidité du support. Au niveau fonctionnel avec l’exemple de la coagulation, la génération de thrombine à la surface des CMLVs diminue lorsque la rigidité augmente et, l’utilisation d’un inhibiteur de l’intégrine αvβ3 limite encore plus la génération de thrombine. Enfin, nous avons observé dans des aortes athérosclérotiques humaines une colocalisation du facteur von Willebrand (VWF) et de l’alpha actine des CMLVs et mis en évidence un rôle prolifératif du VWF sur les CMLVs via l’αvβ3. Cette fonction a été confirmée dans un modèle de souris déficiente en VWF. Lors de l’invalidation de cette intégrine dans un modèle de souris (αsmKO) traité avec de l’angiotensine II (Ang II) nous avons mesuré une rigidité artérielle aortique semblable au groupe contrôle. Cependant la rigidité cellulaire des CMLVs αsmKO traitées par Ang II était significativement plus importante. En conclusion, ces résultats ont montré le rôle majeur de l’intégrine αvβ3 dans les fonctions des CMLVs, autant dans leurs adaptations aux stimuli extérieurs comme des rigidités de la MEC que dans leurs fonctions en induisant une diminution de la génération de thrombine ou en participant à leur prolifération via le VWF.
Fichier principal
Vignette du fichier
DDOC_T_2021_0294_RAOUL.pdf (22.13 Mo) Télécharger le fichier
Origin : Files produced by the author(s)

Dates and versions

tel-03702049 , version 1 (22-06-2022)

Identifiers

  • HAL Id : tel-03702049 , version 1

Cite

Alexandre Raoul. Le rôle des adhésions focales des cellules musculaires lisses vasculaires dans la rigidité artérielle et ses liens avec la coagulation. Cardiologie et système cardiovasculaire. Université de Lorraine, 2021. Français. ⟨NNT : 2021LORR0294⟩. ⟨tel-03702049⟩
56 View
98 Download

Share

Gmail Facebook X LinkedIn More