From bench to bedside : in silico and ex vivo approaches for managing radiotherapy late toxicities - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2021

From bench to bedside : in silico and ex vivo approaches for managing radiotherapy late toxicities

De la paillasse au lit du patient : prise en charge des toxicités tardives de la radiothérapie par des approches in silico et ex vivo

Abstract

In Europe, 4.4 million new cancer cases and almost 2 million cancer deaths occurred in 2020. The increasing incidence of cancer makes it a major public health concern, rising challenges in patients' diagnostic, treatment, and follow-up. Although a necessary tool in patients care, RT can be accompanied by mild to severe secondary toxicities. There is a real challenge in the prevention, diagnosis and management of secondary toxicities induced by RT. During this PhD work, we developed, on the one hand, an algorithm able to discriminate between tumour recurrence and radionecrosis, two very similar lesions on imaging, after stereotactic irradiation of brain metastases. On the other hand, we studied the molecular determinants of radiation-induced skin fibrosis (RISF). We developed a prognostic test to predict patients' outcome before RT and laid the first bricks to understand the physiological differences between at-risk and non-at-risk patients' skin fibroblasts.Stereotactic radiotherapy (SRT) is recommended for treatment of brain oligometastasis (BoM) in patients with controlled primary disease. Where contrast enhancement enlargement occurs during follow-up, distinguishing between radionecrosis and progression is a real challenge. Without pathological confirmation, which constitutes the actual gold standard, decision-making may be inappropriate and delayed. Quantitative imaging features (also called radiomic features) extracted from routinely performed examinations could be of interest. Twenty patients who received SRT for BoM, from any primary location, were included (8 radionecrosis, 12 progressions, pathologically confirmed). We assessed the clinical relevance of 1766 radiomics features, extracted with IBEX software, from the first T1-weighted postcontrast MRI after SRT showing a lesion modification. The best predictive model reached an overall accuracy of 85%, expressing a strong agreement between the algorithm prediction and the histological gold standard. The prediction accuracy for radionecrosis was 75% and 91% for progression. The radiomics method was able to discriminate radionecrosis from progression in an accurate, early, and non-invasive way.
En Europe, on estime que le cancer a touché 4,4 millions de nouveaux patients et a été à l'origine de près de 2 millions de décès en 2020. Environ 50 % de tous les patients européens atteints de cancer recevront une radiothérapie (RT). Bien qu'il s'agisse d'un outil indispensable au traitement des patients, la RT peut s'accompagner de toxicités secondaires légères à sévères. Il existe un véritable défi dans la gestion des toxicités secondaires induites par la RT. Au cours de ce travail de thèse, nous avons d'une part développé un algorithme capable de discriminer la progression (P) tumorale de la radionécrose (RN) cérébrale, deux lésions très similaires à l'imagerie, après RT stéréotaxique (RTS) d'oligométastases cérébrales (OMC). D'autre part, nous avons étudié les déterminants moléculaires de la fibrose cutanée radio-induite (FCRI). Nous avons développé un test de pronostic pour prédire la propension des patientes à développer des toxicités tardives avant même d'avoir reçu leur traitement par RT. Nous avons également posé les premières bases de la compréhension des différences physiologiques entre les fibroblastes cutanés des patientes à risque (radiosensibles) et ceux des patientes sans risque (radiotolérantes) de développer des toxicités tardives après RT. La RTS est recommandée pour le traitement des OMC. Lorsqu'une augmentation du contraste apparaît au cours du suivi post-RTS, se pose la question de la distinction entre RN et P tumorale. Sans confirmation anatomo-pathologique, qui reste le gold-standard dans cette situation, la prise de décision peut être inappropriée et retardée. Le suivi post-RTS de routine faisant appel à des examens d'imagerie, nous en avons extrait des paramètres quantitatifs (paramètres radiomiques) puis nous les avons analysés. Vingt patients ayant reçu une RTS pour OMC ont été inclus (8 RNs, 12 Ps, confirmées histologiquement). Nous avons évalué la pertinence clinique de paramètres radiomiques extraits à partir de la première IRM après la RTS affichant une modification lésionnelle. Notre meilleur modèle affichait une précision globale de 85%. La précision de prédiction pour la RN était de 75 % et de 91 % pour la P. La méthode radiomique semble donc capable de distinguer la RN de la RN de manière précise, précoce et non invasive.18% des patientes traitées pour cancer du sein par RT développent une fibrose cutanée radio-induite (FCRI). Chaque personne est caractérisée par sa propre sensibilité aux rayonnements. Ce concept est défini comme la radiosensibilité individuelle (RSI). La compréhension de l'origine de la RSI, ainsi que la prédiction fiable et non-invasive de la RSI pour chaque patient sont des enjeux majeurs de la RT. Des primocultures fibroblastiques ont été établies à partir de biopsies de peau saine de patientes radiosensibles (n=7) ou radiotolérants (n=5) incluses dans l'étude SPLICI-Rad (NCT03000764). Leur ARNs ont été extraits puis hybridés sur puces Clariom D. Des ARN sanguins, extraits à partir de tubes de sang prélevés sur la même population de patientes radiotolérants (n=10) et radiosensibles (n=10) (étude SPLICI-Rad), ont été hybridés sur les mêmes puces. L'étude des transcriptomes fibroblastique et sanguin a permis d'identifier une signature transcriptomique sanguine prédictive de la survenue de FCRI. Nous proposons d'utiliser cette signature pour le développement d'un test clinique pronostique qui permettra au médecin d'adapter le traitement anti-cancéreux proposé au patient. Nous avons également mis en évidence l'expression différentielle de 2 gènes, KRT7 et KRT18, dans les fibroblastes cutanés primaires de patients atteints de FCRI par rapport à ceux qui ne sont pas sujets à la FCRI. Les niveaux de transcription de KRT7 et KRT18 étaient respectivement 37,7 et 7 fois plus faibles dans les fibroblastes radiosensibles que dans les fibroblastes radiotolérants. L'expression des gènes KRT18 et KRT7 apparait comme un facteur pronostique potentiel de la FCRI.
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tel-03855864 , version 1 (18-09-2023)

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  • HAL Id : tel-03855864 , version 1

Cite

Liza Hettal. From bench to bedside : in silico and ex vivo approaches for managing radiotherapy late toxicities. Cancer. Université de Lorraine, 2021. English. ⟨NNT : 2021LORR0359⟩. ⟨tel-03855864⟩
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