Biomarkers of myocardial fibrosis and arterial stiffness in patients with end-stage renal disease
Biomarqueurs de la fibrose myocardique et de la rigidité artérielle chez les patients en insuffisance rénale terminale
Résumé
The management of end stage renal disease (ESRD) requires renal replacement therapy (RRT), including dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis) or kidney transplantation (KT). However, despite improvements in the last decades in access to RRT, dialysis technology, and patient survival in dialysis and after KT, the mortality rate in patients with ESRD remains significantly higher than the general population. Cardiovascular (CV) mortality is 10 to 20 times higher in patients on hemodialysis than in the general population and is the most common cause of death. In addition, CV diseases are the leading cause of mortality in KT recipients. Underlining the fact that fibrosis is the major mediator of pathophysiology in cardiorenal syndromes, the identification of subgroups of patients with active fibrogenesis who may benefit from antifibrotic treatments could be a promising strategy for better clinical management and improved prognosis in patients with ESRD.In this PhD, we aimed to investigate the relevance of biomarkers of myocardial fibrosis and possibly arterial stiffness, namely procollagen type I C-terminal propeptide (PICP) and galectin-3 (Gal-3). We evaluated whether these markers could be valuable to improve CV risk stratification among various groups of patients with ESRD, including patients on hemodialysis and KT recipients. We also determined biological phenotypes of hemodialysis patients based on biomarkers available from Olink® using machine learning approaches. In addition, we studied the association of PICP and Gal-3 with arterial stiffness, measured by pulse wave velocity (PWV), and CV morbidity and mortality in patients at 2-year post-transplantation. PWV is an important and independent factor of CV morbidity and mortality in ESRD.We showed that the quantification of Gal-3 and PICP concentrations in blood could be a relevant strategy to stratify hemodialysis patients at higher CV risk. We also demonstrated that the combination of machine learning approaches and proteomic data could phenotype patients on hemodialysis into distinct biological patterns with a remarkable difference in clinical outcomes and response to treatment. In KT recipients, we observed that the improvement of PWV during follow-up is associated with a better CV prognosis, and that an intervention to reduce arterial stiffness would be worth exploring. Furthermore, we showed that high concentration of Gal-3, measured at 2-year post-transplantation, was associated with a greater risk of CV morbi-mortality, whereas PICP was not. This suggests that cardiac remodeling is involved in the poor CV prognosis of KT patients, as it is a frequent cause of raised Gal-3 concentrations.These results reinforced the high potential of improving CV risk stratification among various groups of patients with ESRD, using biomarkers of cardiac and vascular fibrosis
L’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessite un traitement de suppléance rénale, qui peut être la dialyse (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ou la transplantation rénale. Malgré l’amélioration des techniques de dialyse durant les dernières décennies et l’augmentation de la survie des patients, que ce soit en dialyse ou en greffe, le taux de mortalité reste significativement plus élevé pour les patients en IRT par rapport à la population générale. La mortalité cardiovasculaire (CV) est 10 à 20 fois plus élevée chez les patients traités par hémodialyse que dans la population générale, et représente la principale cause de décès chez ces patients. En outre, les pathologies CV sont la première cause de mortalité des patients transplantés rénaux. La fibrose étant le médiateur majeur de la physiopathologie des syndromes cardio-rénaux, l'identification de sous-groupes de patients présentant une fibrogénèse active et pouvant bénéficier de molécules antifibrotiques pourrait être une stratégie efficace pour permettre une meilleure prise en charge clinique et améliorer le pronostic CV des patients atteints d'IRT.Au cours de ce travail de thèse, notre objectif principal était d’étudier certains marqueurs de fibrose myocardique et vasculaire, c'est-à-dire le procollagène type I C-terminal propeptide (PICP) et galectine-3 (Gal-3), afin d'évaluer si ces marqueurs sont pertinents pour améliorer la stratification du risque CV parmi divers groupes de patients atteints d’IRT, à savoir les patients hémodialysés et les patients greffés. Il s’agissait également de déterminer les phénotypes biologiques des patients hémodialysés sur la base de biomarqueurs multiples grâce à la technologie Olink®, en utilisant des outils méthodologiques de type intelligence artificielle. En outre, nous avons étudié l'association du PICP et de la Gal-3 avec la rigidité artérielle mesurée par la vitesse de l’onde de pouls (VOP) et la morbi-mortalité CV chez les patients greffés à 2 ans de greffe. La VOP est un facteur important et indépendant de morbidité et de mortalité CV en insuffisance rénale terminale.Nous avons montré que les marqueurs de la fibrose myocardique et vasculaire, PICP et Gal-3, pourraient apporter une meilleure caractérisation du profil CV des patients hémodialysés. Nous avons également montré que l'identification de phénotypes biologiques basés sur des biomarqueurs et l’implémentation d’outils de type intelligence artificielle pourraient aider les cliniciens à identifier les patients à haut risque CV. Les phénotypes biologiques identifiés ont une pertinence clinique car ils étaient associés aux événements cliniques et à la réponse au traitement. Nous avons par ailleurs montré que l’amélioration de la rigidité artérielle à long terme chez les patients greffés était associée à un meilleur pronostic CV. Ceci suggère qu'il serait possible d'améliorer le pronostic des patients greffés en identifiant des stratégies thérapeutiques à même de réduire la rigidité. Enfin, nous avons montré que des concentrations accrues de Gal-3, et non celles de PICP, étaient associées à la morbi-mortalité CV chez les patients greffés à 2 ans de greffe. La fibrose myocardique, médiée par la voie Gal-3 pourrait être majoritairement impliquée dans la morbi-mortalité des patients greffés rénaux.Les différentes études constituant ce travail de thèse soutiennent notre hypothèse de travail selon laquelle la prise en compte des marqueurs de la fibrose myocardique et vasculaire pourrait apporter une meilleure caractérisation du profil CV individuel des patients en insuffisance rénale terminale.
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