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Master thesis

Cellules souches cancéreuses et glioblastome : Etude du mode d’action d’un composé actif

Résumé : Les glioblastomes ou astrocytomes de grade IV (OMS 2007), sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes et les plus agressives. Malgré les traitements actuels combinant chirurgie, radio- et chimiothérapies, les glioblastomes présentent un mauvais pronostic, notamment à cause de leur hétérogénéité. En effet, ils sontconstitués en majorité de cellules de la masse tumorale, mais également d’une petite proportion de cellules particulières : les cellules souches cancéreuses (CSCs). Les CSCs sont définies comme des cellules possédant la capacité d’initier et de propager une tumeur. Elles sont dotées de propriétés qui leur permettent d’échapper auxtraitements anticancéreux actuels. Elles sont notamment capables de se maintenir au sein des tumeurs dans un état quiescent qui les protège des molécules antiprolifératives. Un criblage à haut-débit a permis d’identifier le bisacodyl et son métabolite actif, le DDPM, comme des composés ayant une activité cytotoxique spécifiquement dirigée envers les CSCs de glioblastome quiescentes.Le but de notre projet est d'identifier et d'étudier les voies de signalisation activées par le DDPM dans les cellules souches de glioblastome quiescentes. Une étude effectuée avant mon arrivée, à l'aide de puces phosphoprotéiques, a permis de mettre en évidence une diminution de la phosphorylation de la thréonine 60 de la protéine kinase WNK1, en présence du composé. Le premier objectif de mon stage a été de confirmer par immunoblot, les résultats obtenus précédemment. Nous avons montré que le DDPM affectait également la phosphorylation d'autres protéines participant à la même voie, dont la kinase AKT agissant en amont de WNK1. De plus, la diminution en présence du DDPM, de la phosphorylation de SPAK/OSR1 à des sites connus pour être la cible des kinases WNK, suggère que ce composé modulerait l’activité kinase de WNK1. Un dérivé inactif du DDPM n'a pas d'effet sur leniveau de phosphorylation de ces protéines, suggérant que les modifications observées pourraient être liées à l'action cytotoxique du composé. Enfin, nous avons montré que l'inhibition du cotransporteur NBCe1, un des substrats de WNK1 et SPAK, protège partiellement les CSCs de glioblastome quiescentes de l'action cytotoxique du DDPM, suggérant un rôle de cette protéine dans l'efficacité du composé. Ces études devraient permettre une meilleure compréhension du mécanisme d’action du DDPM sur lesCSCs. Ceci est un des objectifs à atteindre pour le développement de ce composé en tant que nouveau candidat médicament dans le traitement du glioblastome, notamment en association avec le témozolomide.
Document type :
Master thesis
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https://hal.univ-lorraine.fr/hal-01734235
Contributor : Colette Orange <>
Submitted on : Wednesday, March 14, 2018 - 4:29:55 PM
Last modification on : Friday, October 23, 2020 - 4:50:16 PM
Long-term archiving on: : Wednesday, September 5, 2018 - 12:26:19 PM

File

BUPHA_T_2015_CHEZEAU_LAETITIA....
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Identifiers

  • HAL Id : hal-01734235, version 1

Citation

Laëtitia Chezeau. Cellules souches cancéreuses et glioblastome : Etude du mode d’action d’un composé actif. Sciences pharmaceutiques. 2015. ⟨hal-01734235⟩

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