Méthodes de dosage en milieu physiologique des nouvelles substances actives pour valider les résultats du test hERG - Université de Lorraine Access content directly
Master Thesis Year : 2015

Method development for the quantitation of new chemical entities in physiological medium to support hERG in vitro studies

Méthodes de dosage en milieu physiologique des nouvelles substances actives pour valider les résultats du test hERG

Abstract

L’étude in vitro de l’inhibition du canal hERG intervient lors du développement non-clinique d’un nouveaumédicament. Ce test, qui s’inscrit dans le cadre des essais de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, a pourbut d’identifier les substances actives allongeant l’intervalle QT et de prévenir le risque de survenue de torsadesde pointe, un type particulier d’arythmie ventriculaire. En effet, de nombreux médicaments, de différentesclasses thérapeutiques et sans relation structurale, sont aujourd’hui identifiées comme torsadogènes. Cependant,le test hERG est soumis à plusieurs sources d’incertitude parmi lesquelles la solubilité, l’adsorption et la stabilitéchimique. Ainsi, en accord avec les Bonnes Pratiques de Laboratoire, les formulations perfusées sontéchantillonnées et dosées par une méthode chromatographique. Trois difficultés majeures se présentent pourl’analyste : le milieu physiologique dans lequel sont dilués les échantillons qui peut causer un effet de matrice, ladétection de potentielles très faibles concentrations (de l’ordre du ng/mL) et la faible solubilité aqueuse descomposés apolaires. De récentes avancées technologiques (CLUHP, particules superficiellement poreuses…)peuvent être appliquées à l’analyse des échantillons hERG. Elles permettent d’élargir le domaine d’utilisationdes détecteurs UV et des détecteurs de masse à simple quadripôle. Par une étude expérimentale nous montronsque ces deux modes de détection couvrent tout le domaine de concentration sur lequel l’analyste peut être amenéà travailler en support des études in vitro, soit de 0,01?M à 100?M. Par ailleurs, l’extraction en phase solide(SPE) permet de purifier efficacement les échantillons avant leur analyse.
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Dates and versions

hal-01770845 , version 1 (19-11-2020)

Identifiers

  • HAL Id : hal-01770845 , version 1

Cite

Laurent Lilti. Méthodes de dosage en milieu physiologique des nouvelles substances actives pour valider les résultats du test hERG. Sciences pharmaceutiques. 2015. ⟨hal-01770845⟩
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