Naturally Occurring Resistance-Associated Variants of Hepatitis C Virus Protease Inhibitors in Poor Responders to Pegylated Interferon-Ribavirin
Sylvie Larrat
(1)
,
Sophie Vallet
(2, 3)
,
Sandra David-Tchouda
(4)
,
Alban Caporossi
(1, 5)
,
Jennifer Margier
(4)
,
Christophe Ramière
(6, 7)
,
Caroline Scholtès
(7, 6)
,
Stéphanie Haïm-Boukobza
(8, 9)
,
Anne-Marie Roque-Afonso
(8, 9)
,
Bernard Besse
(10)
,
Elisabeth André-Garnier
(10)
,
Sofiane Mohamed
(11)
,
Philippe Halfon
(11)
,
Adeline Pivert
(12)
,
Hélène Leguillou-Guillemette
(12)
,
Florence Legrand-Abravanel
(13)
,
Matthieu Guivarch
(13)
,
Vincent Mackiewicz
(14)
,
Olivier Lada
(14)
,
Thomas Mourez
(15)
,
Jean-Christophe Plantier
(15)
,
Yazid Baazia
(16)
,
Sophie Alain
(17)
,
Sébastien Hantz
(17)
,
Vincent Thibault
(18)
,
Catherine Gaudy-Graffin
(19, 20)
,
Dorine Bouvet
(19, 20)
,
Audrey Mirand
(21)
,
Cécile Henquell
(21)
,
Joël Gozlan
(22)
,
Gisèle Lagathu
(23)
,
Charlotte Pronier
(23)
,
Aurélie Velay
(24)
,
Evelyne Schvoerer
(24, 25)
,
Pascale Trimoulet
(26)
,
Hervé Fleury
(26)
,
Magali Bouvier-Alias
(27)
,
Etienne Brochot
(28)
,
Gilles Duverlie
(28)
,
Sarah Maylin
(29)
,
Stéphanie Gouriou
(4)
,
Jean-Michel Pawlotsky
(27)
,
Patrice Morand
(1)
1
UVHCI -
Unit of Virus Host Cell Interactions = Biologie structurale des interactions entre virus et cellule hôte
2 LUBEM - Laboratoire Universitaire de Biodiversité et Ecologie Microbienne
3 Laboratoire de Parasitologie et Mycologiede [CHRU Brest]
4 Département de la recherche clinique et de l'innovation - Unité d'évaluation clinique et médico-économique [CHU Grenoble]
5 TIMC-IMAG - Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525
6 Biologie cellulaire des infections virales – Cell biology of viral infection [CIRI]
7 Laboratoire de Virologie [HCL-Hôpital de la Croix Rousse]
8 Service de Virologie [Villejuif]
9 UP11 UFR Médecine - Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine
10 Laboratoire de Virologie [CHU Nantes]
11 ALPHABIO - Laboratoire de biologie médicale
12 Laboratoire de virologie [CHU Angers]
13 Laboratoire Virologie [CHU Toulouse]
14 Hôpital Beaujon [AP-HP]
15 Laboratoire de virologie [Rouen]
16 Service de bactériologie-Virologie-Hygiène [Avicenne]
17 Service de Bactériologie, Virologie, Hygiène [CHU Limoges]
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 Service de Bactériologie-Virologie-Hygiène [Tours]
20 MAVIVHe - Morphogénèse et antigénicité du VIH, des Virus des Hépatites et Emergents
21 Service Virologie [CHU Clermont-Ferrand]
22 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
23 Laboratoire de Virologie [Rennes] = Virology [Rennes]
24 Service de Virologie [CHRU Nancy]
25 SIMPA - Stress, Immunité, Pathogènes
26 Service de virologie et d'immunologie biologique
27 Centre National de Référence Virus des hépatites B, C et Delta
28 Laboratoire de bactériologie - hygiène [CHU Amiens]
29 Laboratoire de virologie
2 LUBEM - Laboratoire Universitaire de Biodiversité et Ecologie Microbienne
3 Laboratoire de Parasitologie et Mycologiede [CHRU Brest]
4 Département de la recherche clinique et de l'innovation - Unité d'évaluation clinique et médico-économique [CHU Grenoble]
5 TIMC-IMAG - Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525
6 Biologie cellulaire des infections virales – Cell biology of viral infection [CIRI]
7 Laboratoire de Virologie [HCL-Hôpital de la Croix Rousse]
8 Service de Virologie [Villejuif]
9 UP11 UFR Médecine - Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine
10 Laboratoire de Virologie [CHU Nantes]
11 ALPHABIO - Laboratoire de biologie médicale
12 Laboratoire de virologie [CHU Angers]
13 Laboratoire Virologie [CHU Toulouse]
14 Hôpital Beaujon [AP-HP]
15 Laboratoire de virologie [Rouen]
16 Service de bactériologie-Virologie-Hygiène [Avicenne]
17 Service de Bactériologie, Virologie, Hygiène [CHU Limoges]
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 Service de Bactériologie-Virologie-Hygiène [Tours]
20 MAVIVHe - Morphogénèse et antigénicité du VIH, des Virus des Hépatites et Emergents
21 Service Virologie [CHU Clermont-Ferrand]
22 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
23 Laboratoire de Virologie [Rennes] = Virology [Rennes]
24 Service de Virologie [CHRU Nancy]
25 SIMPA - Stress, Immunité, Pathogènes
26 Service de virologie et d'immunologie biologique
27 Centre National de Référence Virus des hépatites B, C et Delta
28 Laboratoire de bactériologie - hygiène [CHU Amiens]
29 Laboratoire de virologie
Sophie Vallet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 837609
- ORCID : 0000-0003-4348-4247
Sandra David-Tchouda
- Fonction : Auteur
- PersonId : 959363
Jennifer Margier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1375647
- ORCID : 0000-0003-2590-4228
- IdRef : 225003910
Caroline Scholtès
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1266870
- IdHAL : caroline-scholtes
- ORCID : 0000-0003-0691-8480
Anne-Marie Roque-Afonso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 881469
Jean-Christophe Plantier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1248186
- IdHAL : jean-christophe-plantier
- ORCID : 0000-0001-6417-4083
- IdRef : 10049787X
Yazid Baazia
- Fonction : Auteur
- PersonId : 881476
Sophie Alain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 833218
Sébastien Hantz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 862037
Vincent Thibault
- Fonction : Auteur
- PersonId : 177779
- IdHAL : vincent-thibault
- ORCID : 0000-0001-6517-2901
- IdRef : 145706192
Catherine Gaudy-Graffin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1115576
- IdRef : 119775425
Evelyne Schvoerer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 172853
- IdHAL : evelyne-schvoerer
- ORCID : 0000-0003-0290-4532
- IdRef : 083596917
Magali Bouvier-Alias
- Fonction : Auteur
- PersonId : 881464
- ORCID : 0000-0003-1590-5980
Etienne Brochot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 945915
- IdHAL : etiennebrochot
- ORCID : 0000-0002-8677-6349
- IdRef : 152010645
Gilles Duverlie
- Fonction : Auteur
- PersonId : 903128
- IdRef : 069695091
Stéphanie Gouriou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 888855
- IdHAL : stephanie-gouriou
- ORCID : 0000-0002-6504-3226
Jean-Michel Pawlotsky
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757187
- ORCID : 0000-0003-0745-7559
- IdRef : 07655130X
Résumé
The pretherapeutic presence of protease inhibitor (PI) resistance-associated variants (RAVs) has not been shown to be predictive of triple-therapy outcomes in treatment-naive patients. However, they may influence the outcome in patients with less effective pegylated interferon (pegIFN)-ribavirin (RBV) backbones. Using hepatitis C virus (HCV) population sequence analysis, we retrospectively investigated the prevalence of baseline nonstructural 3 (NS3) RAVs in a multicenter cohort of poor IFN-RBV responders (i.e., prior null responders or patients with a viral load decrease of <1 log IU/ml during the pegIFN-RBV lead-in phase). The impact of the presence of these RAVs on the outcome of triple therapy was studied. Among 282 patients, the prevalances (95% confidence intervals) of baseline RAVs ranged from 5.7% (3.3% to 9.0%) to 22.0% (17.3% to 27.3%), depending to the algorithm used. Among mutations conferring a >3-fold shift in 50% inhibitory concentration (IC50) for telaprevir or boceprevir, T54S was the most frequently detected mutation (3.9%), followed by A156T, R155K (0.7%), V36M, and V55A (0.35%). Mutations were more frequently found in patients infected with genotype 1a (7.5 to 23.6%) than 1b (3.3 to 19.8%) (P = 0.03). No other sociodemographic or viroclinical characteristic was significantly associated with a higher prevalence of RAVs. No obvious effect of baseline RAVs on viral load was observed. In this cohort of poor responders to IFN-RBV, no link was found with a sustained virological response to triple therapy, regardless of the algorithm used for the detection of mutations. Based on a cross-study comparison, baseline RAVs are not more frequent in poor IFN-RBV responders than in treatment-naive patients and, even in these difficult-to-treat patients, this study demonstrates no impact on treatment outcome, arguing against resistance analysis prior to treatment.