Parmi les quatre principaux virus responsables de l’hépatite humaine, le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’hépatite E (VHE) sont assez différents tout en partageant des similitudes. Les deux virus peuvent être transmis par le sang ou ses dérivés, tandis que le VHE peut également suivre des voies environnementales ou zoonotiques. Ces virus à ARN très variables peuvent provoquer une hépatite chronique conduisant potentiellement à un hépatocarcinome. Le VHC et le VHE peuvent développer de nouvelles structures et fonctions sous pression sélective, pour s’adapter à l’immunité de l’hôte, aux tissus humains, aux traitements, à divers réservoirs animaux. Par ailleurs, avec des traitements antiviraux à action directe, le VHC peut être éradiqué alors que le VHE est un pathogène émergent sans traitement spécifique. En tant qu’outil moléculaire unique capable d’explorer la plasticité du génome virale, le séquençage complet du génome (FLG) est devenu plus facile, plus rapide et moins cher. La présente revue permettra de montrer comment FLG peut explorer ces virus à ARN dans le but d’enquêter sur des données génomiques clés susceptibles d’améliorer les connaissances de base sur les virus, la prise en charge médicale des patients et les outils de prévention.