Synthèse d'antagonistes osidiques du récepteur de la vitronectine - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2001

Synthesis of Carbohydrate-based Antagonists of the Vitronectin Receptor

Synthèse d'antagonistes osidiques du récepteur de la vitronectine

Abstract

In the present works at the interface chemistry-biology, we took an interest in the cellular and molecular adhesion processes responsible for many pathological disorders. We focused particularly on the RGD-relevant binding of many natural ligands to a specific receptor, the alpha v beta 3 integrin. Therefore, we realised carbohydrate-based peptidomimetics of this key tripeptide as potential therapeutic agents for the treatment of chronic inflammation or cancerous tumours. In the first part of this study, we applied the parallel chemistry methods to a carbohydrate template and thus, we prepared a first library of antagonists. In order to improve the potency of our compounds, we used molecular modelling to obtain a three-dimensional model of the pharmacophore. With the new geometrical data obtained, two bicyclic sugar amino acid hybrids were designed. These structures should allow a spatial refinement of the essential groups responsible for the activity. To validate our approach, we finally achieved the gram-scaled synthesis for both of these chiral scaffolds.
Situés à l'interface chimie-biologie, ces travaux s'inscrivent dans le cadre de la lutte contre les phénomènes d'adhésion moléculaire et cellulaire néfastes pour l'organisme. C'est le cas pour de nombreux ligands endogènes qui se lient à un récepteur appelé intégrine alpha v beta 3 via le tripeptide RGD, entraînant le développement de tumeurs ou de zones inflammatoires. Des mimes de la séquence d'adhésion ont donc été réalisés et proposés comme agents thérapeutiques potentiels. Dans un premier volet, un monomère osidique a été utilisé comme précurseur pour la réalisation d'une banque d'antagonistes et la chimie en parallèle a été appliquée pour la production d'un grand nombre de composés. Dans une seconde partie, un modèle du pharmacophore idéal a été conçu à l'aide de la modélisation moléculaire et à partir des données géométriques obtenues, des structures bicycliques hybrides d'acides aminés et de sucres ont été imaginées. Ces molécules doivent permettre la répartition dans l'espace des motifs essentiels responsables de l'activité. Pour valider cette approche, ces squelettes chiraux ont été synthétisés à l'échelle du gramme dans la dernière partie de cette étude.
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Dates and versions

tel-01746688 , version 1 (29-03-2018)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01746688 , version 1

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Cite

Christophe Henry. Synthèse d'antagonistes osidiques du récepteur de la vitronectine. Autre. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2001. Français. ⟨NNT : 2001NAN10265⟩. ⟨tel-01746688⟩
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