Déterminants nutritionnels et génétiques de l'homocystéine et méthylation de l'ADN : modèles expérimentaux et implications en pathologie - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2003

Nutritional and genetic determinants of homocysteine and DNA methylation

Déterminants nutritionnels et génétiques de l'homocystéine et méthylation de l'ADN : modèles expérimentaux et implications en pathologie

Laurent Brunaud

Abstract

DNA methylation is an essential mechanism for epigenetic control of genes expression and for maintenance of genome integrity. Determinant of methionine synthase and DNA hypomethylation are not clear. Low blood folate, is the main determinant of hyperhomocysteinemia, while low vitamin B12 affects methionone synthase activity and DNA hypomethylation. Vitamin B12 affects methionine synthase expression by a non -transcriptional mechanism different from a prospective effect on MTR proteolysis. Nutritional determinants of DNA hypomethylation also have a variable effect on liver carcinogenesis. Choline/methionine and/or folate deficient diets are responsible for an incidence of 20% to 50% of hepatocarcinoma decrease and is estimated to < 5%. The use of histone decetylase inhibitors (Trichostatin A) induces an increase of mRNA of genes that are involved in iodine captation by thyroïd cancer cells. This could be used in clinical trials. Genetic deteminants of hyperhomocysteinemia and hypomethylation are involved in Alzheimer's disease severity and in the pathophysiologie of Down syndrome and neural tube defects.
La méthylation de l'ADN est considéreée comme étant un mécanisme fondamental du contrôle épigénétique de l'expression des gènes et de la maintenance de l'intégrité du génome. Les déterminants de la méthionine synthase et de l'hypométhylation de l'ADN sont peu connus. La présence de taux faibles de folates plasmatiques est un déterminant de l'hyperhomocystéinémiealors que la présence de taux faible en vitamine B12 est un facteur déterminant de l'activité méthionine synthase et de l'hypométhylation globale chez le rat F344. La vitamine B12 affecte l'expression de méthionine synthase par un mécanisme non-transcriptionnel différent d'un effet protecteur sur la prothéolyse de méthionine synthase. Les déterminants nutritionnels de l'hypométhylation de l'ADN ont aussi un effet variable sur la carcinogénèse hépatique. Les carences alimentaires en choline méthionine et/ou folates sont responsables de l'incidence de 20% à 50% d'hépatocarcinomes après 12 à 24 mois de survie chez le rat. L'ajout à ce régime d'une carence en vitamine B12 diminue l'incidence des hépatocarcinomes à < 5%. L'acétylation des histones induit une activation transcriptionnelle. L'utilisation d'un inhibiteur des histones déacetylases (Trichostatine A) permet d'induire l'augmentation de l'ARNm de gènes intervenant dans la captation d'iode par les cellules de cancers thyroïdiens. Cette modification de l'expression de gènes pourrait être utilisée en pratique clinique. Les déterminants génétiques (polymorphismes) de l'hyperhomocystéinémie et de l'hypo méthylation sont impliqués dans l'incidence et la sévérité de la maladie d'Alzheimer, dans la physiopathologie de la trisomie 21 et des malformations du tube neural.
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Cite

Laurent Brunaud. Déterminants nutritionnels et génétiques de l'homocystéine et méthylation de l'ADN : modèles expérimentaux et implications en pathologie. Biologie cellulaire. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2003. Français. ⟨NNT : 2003NAN11305⟩. ⟨tel-01746923⟩
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