Nucleolar localization of the carboxy-truncated form of the Signal Transducer and Activator of Transcription 5 (STAT5[beta]) detected in CML and AML5
Localisation sub-cellulaire des facteurs de transcription STAT5a et b et implication au cours de l'hématopoïèse maligne
Résumé
STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) 5a and STAT5b proteins are latent cytoplasmic transcription factors that translocate to the nucleus upon activation by cytoplasmic Jak tyrosine kinases. They participate in elemental cell biologie processes including cellular growth, cell cycle progression and apoptosis. STAT5 has been described as a common target molecule for several tyrosine kinase oncogenes associated with myeloproliferative disease, including Bcr-Abl in CML. We analyzed the sub cellular distribution of the STAT5 proteins
in 70 primary AML and pointed out a nucleolar STAT5 localization associated with
AML5 and CML phenotypes. The STAT5 nucleolar localization was corroborated in the K562 cell line. We demonstrated a nucleolar localization restricted to STAT5[beta] proteins. Neither Bcr-Abl activation nor proteasome-mediated protein degradation can explain the STAT5 nucleolar localization in CML as STI561/MG132-inhibition treatments do not contribute to
STAT nucleolar delocalization. This is, to our knowledge, the first evidence of a nucleolar translocation of STAT transcription factors in hematological malignancies. Moreover, because the STAT5 nucleolar distribution is restricted to AML5 and CML it could be hypothesized that it might be part of these leukaemic phenotypes.
Les facteurs de transcription STAT5a et STAT5b (Signal Transducer and Activator of Transcription) sont impliqués dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et/ou de la résistance à l'apoptose, dans les cellules hématopoïétiques, via leur activation par un large panel de cytokines. En outre les protéines STAT5 sont la cible de nombreuses tyrosines kinases oncogéniques associées à des désordres myéloprolifératifs. En particulier l'activation
constitutive de la protéine STAT5b a été mise en évidence dans la lignée érythroleucérnique K562 et des études ont montré le rôle central joué par STAT5 dans la leucémogenèse induite par la protéine de fusion BCR-ABL responsable de la genèse de la LMC. D'autre part on il existe une activation constitutive des facteurs STAT5 dans une proportion de LAM allant jusqu'à 80%.
Durant ce travail de thèse, nous avons entrepris une étude de la distribution sub-cellulaire des facteurs de transcription STAT5a et b dans les cellules blastiques de 70 patients (majoritairement des LAM) par une méthode immunocytochimique. Nous avons mis en évidence l'existence d'une localisation nucléolaire des formes [bêta] tronquées en C-terminal des protéines STAT5 restreinte aux LAM5 et aux LMC et retrouvée dans les cellules de la lignée K562. D'autre part nous avons montré que cette localisation n'était pas le fait d'une activation par l'oncoprotéine de fusion BCR-ABL, et qu'elle n'était pas affectée par une inhibition de la
dégradation protéique dépendante du protéosorne. Il s'agit, à notre connaissance, de la première description d'une localisation nucléolaire d'une protéine de la famille STAT. Celle-ci étant restreinte aux LAM5 et aux LMC, on peut supposé qu'elle puisse prendre part au phénotype leucémique.