Identification de cibles pharmacologiques des agonistes de PPAR gamma responsables de leurs potentialités anti-arthritiques - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2005

Identification de cibles pharmacologiques des agonistes de PPAR gamma responsables de leurs potentialités anti-arthritiques

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David Moulin

Abstract

Non disponible/Not available
Les récepteurs activés par les proliférateurs de péroxysomes sont des récepteurs nucléaires dont le rôle a été largement mis en évidence dans le métabolisme lipidique et l'homéostasie du glucose. Récemment, des activateurs de l'isotype PPARgamma ont démontré des potentialités inflammatoires intéressantes dans des modèles expérimentaux d'arthrite. Deux stratégies thérapeutiques complémentaires visant à contrôler l'inflammation dans les maladies articulaires, telles que la Polyarthrite Rhumatoïde (PR), peuvent être envisagées : la plus classique est de s'opposer à l'expression et/ou à l'action des cytokines pro-inflammatoires, des effets de ce type ayant déjà été rapportés pour certains agonistes PPARgamma ; une stratégie alternative, plus originale, est de renforcer les mécanismes endogènes de régulation de ces cytokines, comme la production de leurs antagonistes naturels ou de récepteurs solubles. Cette nouvelle approche thérapeutique a fait preuve de sa pertinence puisque plusieurs études cliniques ont démontré une amélioration de la symptomatologie et une diminution de l'évolution des lésions radiographiques chez des patients souffrant de PR traités par l'antagoniste endogène du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra, Anakinra). Le but de ce travail de thèse est donc d'étudier les potentialités de plusieurs agonistes PPARgamma, dont la 15-désoxy delta-12,14 Prostaglandine J2 (15d-PGJ2, agoniste naturel) et la Rosiglitazone (Rosi, agoniste synthétique à haute affinité), à moduler l'expression de 2 gènes cibles de l'IL-1, l'IL-1Ra et la prostaglandine E synthase membranaire (mPGES-1, enzyme inductible limitante pour la biosynthèse de prostaglandine E2), dans des cellules articulaires (fibroblastes synoviaux, chondrocytes) soumises à un stimulus cytokinique. Nous avons démontré que la réponse pharmacologique à l'IL-1beta avait une sensibilité aux agonistes PPARgamma variable selon le type cellulaire considéré : inhibition de l'induction de mPGES-1 par la 15d-PGJ2 mais pas par la Rosi dans les chondrocytes, augmentation de la production d'IL-1Ra par la Rosi mais pas par la 15d-PGJ2 dans les fibroblastes synoviaux. L'effet inhibiteur de la 15d-PGJ2 sur mPGES-1 résultait d'une diminution du pouvoir transactivateur de NF[kapa]B dans le chondrocyte. En revanche, l'effet de la Rosi sur la production synoviocytaire d'IL-1Ra n'était sensible ni à une modulation d'expression et d'activation de PPARgamma (expérience de surexpression de forme naturelle et mutée de PPARgamma, compétition avec un antagoniste PPARgamma), ni à une modulation de l'activation de NF-kapa]B. Nous avons également montré que l'expression des trois isotypes de PPAR était constitutive dans les synoviocytes de rat et que cette expression restait stable pour PPARgamma et PPARbeta/delta après activation cellulaire mais disparaissait pour PPARgamma. Des expériences complémentaires de transfection transitoire par un dominant negatif de PPARbeta/delta ont démontré l'implication de cet isotype dans l'effet stimulant de la Rosi sur la production d'IL-1Ra, ce dernier pouvant être mimé par un agoniste très spécifique de PPARbeta/delta, le GW501516. Ces résultats démontrent que la Rosi stimule la production d'IL-1Ra par une activation de l'isotype PPARbeta/delta dans les synoviocytes activés par l'IL-1beta mais qu'elle est inactive sur la production stimulée de PGE2 dans le chondrocyte. Ceci suggère que certains agonistes PPAR pourraient exercer tout ou partie de leurs propriétés anti-arthritiques par le renforcement des systèmes endogènes de régulation des cytokines pro-inflammatoires. Des études sont en cours pour mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans ces effets.
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tel-01746982 , version 1 (29-03-2018)

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Cite

David Moulin. Identification de cibles pharmacologiques des agonistes de PPAR gamma responsables de leurs potentialités anti-arthritiques. Biologie moléculaire. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2005. Français. ⟨NNT : 2005NAN11318⟩. ⟨tel-01746982⟩
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