L'expression du gène mdr-1 est-elle régulée par le cycle de la méthionine
Abstract
Multidrug resistance stands as a major obstacle to efficient chemotherapy. The present work shows that the methioninecycle is capable of regulating the multidrug resistance phenomenon (MDR) in the HepG2 cellline. It highlights a pathway through which cobalamine (which is the cofactor of Methionine-Synthase) represses the mdr-1 gene which is the most commonly adressed MOR mediator. This work decribes the changes induced by cobalamine in the S-AdenosyIMethioninejS-AdenosylHomocysteine ratio, in the methylation process which converts PhosphatidylEthanolamine into PhosphatidylCholine, and in the Phospholipase D activity. These changes are corelated to changes induced by cobalamine in mdr-1 gene expression as well as in Pgp (encoded by mdr-1) expression and function. We also address a coregulation mechanism between cox-2 and mdr-1, which also operates in this pathway. This analysis suggests a possible new and concrete approach ih circumventing resistance to anticancerous agents su ch as vinblastine or doxorubicine through the use of cobalamine, phospholipase 0 activators or Cox-2 inhibitors in HepG2 cells.
La chimiorésistance constitue aujourd'hui un obstacle majeur au bon déroulement de la chimiothérapie. Ce travail fait état d'une régulation du phénomène de multidrogues résistance (MDR) par le cycle de la méthionine dans la lignée d'hépatocarcinome, HepG2. Cette étude met en évidence l'implication d'un mécanisme par lequel la cobalamine (cofacteur de l'enzyme centrale du cycle de la méthionine, la Méthionine-Synthase) réprime l'expression du gène le plus communément impliqué dans la chimiorésistance, le gène mdr1. La cobalamine conduit, en effet, à des changements du rapport cellulaire de SAdénosyIMéthioninejS-AdénosylHomocystéine, de la méthylation de la PhosphatidylEthanolamine en PhosphatidylCholine, et de l'activité de la Phospholipase D, tous corrélés aux modifications induites sur l'expression du gène mdr-1, sur l'expression de la protéine Pgp (codée par mdr-1) et sur la fonction de cette protéine. Y est aussi décrit un mécanisme original de co-régulation des gènes cox-2 et mdr-1, également retrouvé au niveau de cette voie métabolique de régulation. Cette analyse propose une première approche concrète de la diminution de la résistance de la lignée HepG2 à certains agents anticancéreux tels que la vinblastine ou la doxorubicine, par la cobalamine, par des activateurs de la phospholipase D et des inhibiteurs de Cox-2.