Modulation de l'activité de glucuronoconjugaison et de l'expression de l'isoforme UGT1A6 cérébrale lors d'un stress oxydant ou d'une inflammation : rôle du statut redox intracellulaire - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2005

Modulation de l'activité de glucuronoconjugaison et de l'expression de l'isoforme UGT1A6 cérébrale lors d'un stress oxydant ou d'une inflammation : rôle du statut redox intracellulaire

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Abstract

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Les astrocytes constituent une population de cellules cérébrales dont les fonctions se révèlent très importantes pour un fonctionnement optimum du cerveau. En effet, ils participent à la fourniture de nutriments aux neurones, ainsi que de précurseurs et de facteurs de croissance; ils participent également à leur activité fonctionnelle en maintenant l'homéostasie de l'environnement neuronal, et en fin, ils assurent la différenciation des cellules endothéliales cérébrales, dont les propriétés spécifiques constituent une structure fonctionnelle très importante, la barrière hémato-encéphalique (BHE). Située à l'interface entre le sang et le cerveau, la BHE permet de contrôler rigoureusement les échanges moléculaires entre le sang et le parenchyme cérébral. Cette barrière est nécessaire afin de protéger le cerveau des agressions extérieures et de maintenir son homéostasie. En plus d'être une barrière physique, la BHE est également considérée comme une barrière métabolique car dotée d'enzymes intervenant dans la biotransformation des xénobiotiques. Les activités enzymatiques observées sont beaucoup plus faibles dans le cerveau que dans les autres organes, mais il est évident que celles-ci présentent tout de même un rôle de protection significatif. De ce fait, les caractéristiques de la BHE peuvent modifier considérablement l'efficacité des médicaments à visée cérébrale. Notre travail a été consacré à l'étude d'enzymes du métabolisme des médicaments, les UDP-glucuronosyltransférases (UGT), dans un modèle cérébral in vitro constitué par des cultures primaires d'astrocytes de rats ainsi que dans un modèle in vivo. Plus précisément, sachant qu'un état inflammatoire perturbe fortement les propriétés de la BHE, nous avons cherché à déterminer les conséquences que pouvaient avoir des conditions pro-inflammatoires sur la glucuronoconjugaison astrocytaire. Notre travail a permis de démontrer une diminution des activités astrocytaires de glucuronoconjugaison suite à un stress oxydant induit par la ménadione. Cette diminution d'activité est liée à une perturbation de l'état redox intracellulaire et une augmentation de l'oxydation des protéines. Cependant, au cours du temps, nous observons un rétablissement des activités enzymatiques consécutif à la surexpression d'isoformes d'UGT et notamment de l'UGT1A6, isoforme majoritaire au niveau astrocytaire. Le modèle pro-inflammatoire, mis en place par traitement de nos cultures avec des parois de bactéries (lipopolysaccharide, LPS), provoque une augmentation de la glucuronoconjugaison. L' état redox intracellulaire reste inchangé, cependant la production de médiateurs pro-inflammatoires, dans ces conditions, est à l'origine de mécanismes intracellulaires menant à la surexpression de l'UGT1A6. Parallèlement, nous n'avons pu vérifier ces résultats chez le rat, après injection de LPS par voie intrapéritonéale. En conclusion, ces travaux présentent de nouvelles données concernant les UGT cérébrales. Nous avons montré leur sensibilité au stress oxydant ainsi que leur perturbation lors d'états pro-inflammatoires. Dans de telles conditions, la glucuronoconjugaison est modifiée et peut entraîner une diminution ou une augmentation du métabolisme de composés endogènes et exogènes. Ces perturbations pourraient alors engendrer une toxicité cérébrale de la molécule administrée ou une diminution de l'efficacité thérapeutique de cette molécule.
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Cite

Tony Heurtaux. Modulation de l'activité de glucuronoconjugaison et de l'expression de l'isoforme UGT1A6 cérébrale lors d'un stress oxydant ou d'une inflammation : rôle du statut redox intracellulaire. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2005. Français. ⟨NNT : 2005NAN12505⟩. ⟨tel-01747418⟩
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