Genetic and transcriptomic analysis of ABCB1 transporter in cardiovascular pathophysiology
Analyse génétique et transcriptomique du transporteur ABCB1 en physiopathologie cardiovasculaire
Résumé
ABCB1 is an ubiquitously expressed membrane transporter. Resistance to drugs is associated with genetic variations of its gene and with modulation of its expression through the PXR transcription factor. Given that ABCB1 could also transport cholesterol, our goal was to conduct a genomic and transcriptomic analysis of ABCB1 based on the following hypotheses: 1) ABCB1 variants would partly explain plasma lipid and apolipoprotein concentrations, and 2) ABCB1 expression profile in PBMCs would be a new, and easily available, cardiovascular biomarker. We have determined frequency of ABCB1 variants in 371 subjects from the STANISLAS cohort. We have shown in these healthy people that ABCB1 variants modulate lipid concentrations, sometimes in a sex-dependant manner. Significant associations were also observed in subjects with a high cardiovascular risk. In addition, DNA microarray analysis showed that most of the xenobiotic metabolizing enzymes and transcription factors are constitutively expressed in PBMCs of healthy subjects. ABCB1 and PXR were measured by quantitative RT-PCR in 83 subjects from the STANISLAS cohort. They are both expressed in PBMCs but their expressions do not correlate. Finally, there is no association between ABCB1, or PXR, expression in PBMCs and lipid plasma concentrations in healthy subjects. To conclude, ABCB1 variants would modulate lipid and apolipoprotein concentrations. However, from our results, we cannot propose ABCB1 expression in PBMCs as a biomarker of cardiovascular risk. It would be of interest to reproduce this study in PBMCs of people at high cardiovascular risk or in an in vitro model of PBMCs with induction studies of ABCB1 expression.
ABCB1 est une protéine impliquée dans le transport des médicaments mais aussi probablement du cholestérol. Des phénomènes de résistance médicamenteuse sont associés à ses polymorphismes et à des modulations de son expression via le facteur PXR. Notre objectif était de réaliser une analyse génomique et transcriptomique d'ABCB1 basée sur ces hypothèses : 1) les variants d'ABCB1 expliquent-ils une part de la variabilité des taux de lipides et de lipoprotéines plasmatiques ? 2) le profil d'eexpression d'ABCB1 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) constitue-t-il un biomarqueur cardiovasculaire nouveau ? Nous avons déterminé la prévalence de polymorphismes d'?ABCB1 chez 371 sujets de la cohorte STANISLAS. Nous montrons que ces variants modulent les concentrations en lipides des sujets sains. Des associations significatives avec les lipides sont aussi notées chez des sujets à haut risque cardiovasculaire. Nous observons qu'une majorité d?enzymes du métabolisme des xénobiotes et de facteurs de transcription sont exprimés dans les PBMCs de sujets sains. Nous montrons par RTPCR qu?ABCB1 et PXR sont exprimés dans les PBMCs de 83 sujets de la cohorte. Enfin, il n'y a pas d'association entre l'expression d'ABCB1 dans les PBMCs et le taux de lipides plasmatiques chez le sujet sain. En conclusion, les polymorphismes d'ABCB1 peuvent moduler le taux de lipides et d'apolipoprotéines. Nous ne pouvons toutefois pas proposer l?expression d'ABCB1 dans les PBMCs comme biomarqueur du risque cardiovasculaire. Il serait intéressant de reproduire cette étude chez des sujets à risque cardiovasculaire élevé ou d'utiliser un modèle in vitro permettant d'induire l'expression d'ABCB1.
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