Mécanismes d'action des AINS en relation avec la prolifération cellulaire et l'apoptose - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2004

Mécanismes d'action des AINS en relation avec la prolifération cellulaire et l'apoptose

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Mikaël Daouphars

Abstract

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Les études épidémiologiques ont suggéré que la consommation régulière d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), et plus particulièrement celle d'aspirine ou de sulindac, serait capable de diminuer le nombre de polypes chez les patients porteurs de polypose familiale. Elle serait également associée à une incidence moitié moindre du cancer colorectal, y compris en termes de mortalité. L'étude de biopsies digestives a montré que les tissus tumoraux produisent des quantités exagérées de prostaglandines E2 par rapport aux tissus sains et que ceci est dû à une expression anormalement élevée de COX-2, tant au niveau de la protéine que de ses messagers. De plus, l'activation d'oncogènes et la transformation cellulaire sont étroitement associées à l'expression de COX-2. Ainsi, même si l'action des AINS pourrait ne pas être univoque (blocage de l'activation métabolique de carcinogènes par les COX par exemple), l'inhibition de COX-2 pourrait en être un élément essentiel, d'autant que la transfection de COX-2 dans les cellules épithéliales digestives s'accompagne de nombreuses modifications fonctionnelles dont une résistance à la mort cellulaire programmée (apoptose). La chimioprévention du cancer colorectal par les AINS semble donc trouver des bases scientifiques indéniables et a bénéficié d'un nouvel essor avec le développement d'inhibiteurs sélectifs de COX-2 doués d'une tolérance digestive améliorée, davantage compatible avec un usage prolongé. Le premier objectif de ce travail était de comparer les effets sur la prolifération cellulaire et l'apoptose, d'AINS ayant des profils de sélectivité différents vis-à-vis des isoenzymes de la COX, sur des lignées humaines de cancer colorectal, elles-mêmes différentes par leur statut COx. Les quatre lignées humaines de cancer colorectal (HT29, Caco-2, H'CT15, HCT116) ont été caractérisées en termes de différenciation et de prolifération cellulaires, d'expression des COXs. Les effets d'AINS classiques (aspirine, indométacine, kétoprofène, sulfure de sulindac) et d'inhibiteurs sélectifs de COX-2 (célécoxib, NS-398) ont ensuite été étudiés vis-à-vis de la prolifération, du cycle cellulaire et de l'apoptose. Cette étude a montré que les AINS, à l'exception de l'aspirine et du kétoprofène, inhibaient la croissance des différentes lignées cellulaires à une concentration supérieure ou égale à10[exposant -4] M. Lorsqu'il existait, cet effet antiprolifératif était généralement associé à un blocage du cycle cellulaire en phase Gj , en particulier pour le sulfure de sulindac et le NS-398. Cependant, à cette concentration (10[exposant -4] M), seul le sulfure de sulindac favorisait l'apoptose dans toutes les lignées colorectales humaines, y compris la lignée HCT15 n'exprimant pns les COXs. Le second objectif de ce travail était de mettre en évidence les mécanismes impliqués, d'autant que les effets observés sur le cycle cellulaire, d'une part, et sur l'apoptose, d' autre part, suggéraient respectivement la participation de mécanismes COX-dépendants et COX-indépendants. Compte tenu de la différence de structure chinlique entre le sulfure de sulindac (AINS carboxylique) et le NS-398 (arylsulfonamide), et comme leurs effets antiprolifératifs n'étaient observés qu'à des concentrations nettement snpérieures à celles requises pour l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, nous avons recherché la contribution éventuelle d'un découpage de la phosphorylation oxydative dans ce processus. Dans nos conditions expérimentales, le sulfure de sulindac, mais pas le NS-398, provoquait une chute du potentiel transmembranaire mitochondrial [delta psy]m, et ce, indépendamment de l'expression des COXs. Cet effet découpleur précédait la libération de protéines mitochondriales pro-apoptotiques (cytochrome c, Smac/DIABLO), ainsi que l'activation des caspases 3 ou 9. La préincubation des cellules par la ciclosporine A inhibait la libération de Smac/DIABLO induite par le sulfure de sulindac, suggérant l'intervention du complexe de perméabilisation de pore dans le relarguage de protéines mitochondriales pro-apoptotiques. Le découplage de la phosphorylation oxydative n'était cependélnt pas suffisant pour expliquer la totalité de l'effet du sulfure de sulindac puisque le FCCP (découpleur de référence) n'induisait pas d'apoptose malgré la chute de [delta psy]m et la libération mitochondriale de facteurs proapoptotiques.
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tel-01748667 , version 1 (29-03-2018)

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  • HAL Id : tel-01748667 , version 1

Cite

Mikaël Daouphars. Mécanismes d'action des AINS en relation avec la prolifération cellulaire et l'apoptose. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2004. Français. ⟨NNT : 2004NAN10258⟩. ⟨tel-01748667⟩
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