Impact des ligands de PPARs, et leurs dérivés, sur les cellules cancéreuses coliques humaines : modifications des statuts redox et glycolytique - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2014

Impact of PPAR ligands treatment and their derivatives on human colorectal cancer cells: modifications of redox and glycolytic status

Impact des ligands de PPARs, et leurs dérivés, sur les cellules cancéreuses coliques humaines : modifications des statuts redox et glycolytique

Sophie Huber-Villaume
  • Function : Author
  • PersonId : 781709
  • IdRef : 183539028

Abstract

Peroxisome Proliferator-activated Receptors (PPAR) are members of the nuclear receptor family. Pioglitazone and Fenofibrate belong respectively to the thiazolidinedione and fibrate family. Pioglitazone is an agonist of PPAR[gamma] isotype whereas Fenofibrate is an agonist of PPAR[alpha] isotype. Cancer cell exposure to each ligand inhibits cell growth and triggers apoptosis cell death. However, the effects of respective PPAR ligand on cell survival were found to be independent of receptor activation and were associated to redox changes within the cells. In order to discriminate PPAR independent from PPAR dependent activation, an analogue of Pioglitazone, [delta]-Pioglitazone was synthesized. The molecule binds to PPAR[gamma] without activating it. Two cancer cell lines established from human colon adenocarcinoma, HT29 and HCT116 were tested. Cell exposure to each molecule inhibited cell growth but cells did not undergo apoptosis cell death. Cell treatment induced the production of reactive species and the decrease of intracellular glutathione content. Pioglitazone or [delta]-Pioglitazone-mediated oxidative stress triggered the activation of the Nrf2/Keap1 pathway as assessed by the increases of Nrf2 target genes expression such as HO-1 and NQO1. In contrast, Fenofibrate treatment increased reactive species production but did no activate this pathway. Moreover, cell exposure to Pioglitazone, [delta]-Pioglitazone or Fenofibrate modulated cell metabolism, notably by enhancing glycolysis. In parallel, impact of 4-thiazolidinone derivatives synthesized in the laboratory was tested. These molecules are analogues of thiazolidinedione. Effect of 4-thiazolidinone treatments was assessed to cell growth arrest and redox changes within the HT29 cells. Several molecules have anti-proliferative effect and are able to generate oxidative stress without Nrf2/Keap1 pathway activation
La Pioglitazone appartient à la famille des thiazolidinédiones et le Fénofibrate à la famille des fibrates. Ces molécules sont, respectivement, des agonistes synthétiques du récepteur activable par les proliférateurs de peroxysomes [gamma] (PPAR[gamma]) et PPAR[alpha], membres de la famille des récepteurs nucléaires aux hormones. Le traitement de cellules cancéreuses humaines par ces molécules limite la croissance et peut induire leur apoptose. Cependant, l’impact de ces traitements sur les cellules cancéreuses est en partie dû à une action indépendante de l’activation du récepteur et met en cause la génération d'un stress oxydant. Au cours de ces travaux, un analogue de la Pioglitazone, la [delta]Pioglitazone, qui ne permet pas l’activation de PPAR[gamma], a été synthétisé. Les effets de ces molécules ont été testés sur deux lignées cellulaires établies à partir de cancer colique, HT29 et HCT116. Ces traitements limitent la croissance des cellules cancéreuses sans induire de processus apoptotique. La production d’espèces réactives est responsable d’une diminution du contenu en glutathion intracellulaire. Le stress oxydant généré suite au traitement par la Pioglitazone et la [delta]Pioglitazone induit l’activation de la voie de signalisation antioxydante Nrf2/Keap1 et l’expression de ses gènes-cibles HO-1 et NQO1. En revanche, bien qu’il induise la production d’un stress oxydant, le Fénofibrate n’entraîne aucune activation de cette voie. De plus, ces trois composés sont responsables d’une modification du métabolisme cellulaire en faveur de la glycolyse. Parallèlement, l’impact de dérivés 4-thiazolidinones, analogues des thiazolidinédione, synthétisés au laboratoire, a été testé. L’effet de ces molécules a été évalué sur la survie cellulaire et le statut redox des cellules HT29. Plusieurs composés présentent une activité antiproliférative et sont capables de générer un stress oxydant sans activer la voie Nrf2/Keap1
Fichier principal
Vignette du fichier
DDOC_T_2014_0217_HUBER_VILLAUME.pdf (10.04 Mo) Télécharger le fichier
Origin : Files produced by the author(s)
Loading...

Dates and versions

tel-01751199 , version 1 (29-03-2018)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01751199 , version 1

Cite

Sophie Huber-Villaume. Impact des ligands de PPARs, et leurs dérivés, sur les cellules cancéreuses coliques humaines : modifications des statuts redox et glycolytique. Médecine humaine et pathologie. Université de Lorraine, 2014. Français. ⟨NNT : 2014LORR0217⟩. ⟨tel-01751199⟩
58 View
266 Download

Share

Gmail Facebook X LinkedIn More