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Theses

Etude du mécanisme de régulation du gène et de l'importance biologique de la superoxyde dismutase à manganèse dans la croissance tumorale mammaire

Résumé : La superoxyde dismutase à Manganèse (SOD Mn ou SOD2) est une enzyme importante dans la défense antioxydante, qui semble jouer un rôle mal défini dans le développement des tumeurs selon l'expression constitutive de son gène. Cependant, les mécanismes de régulation de cette expression constitutive sont mal connus, en particulier dans les cellules tumorales mammaires. Ce travail a reposé sur la mise en évidence préalable d'une protéine, appelée la Damaged DNA Binding 2 (DDB2) protein, se fixant spécifiquement sur la région promotrice du gène SOD2. La DDB2 est connue pour sa participation dans la réparation de l'ADN par excision de nucléotides. Dans un 1er temps, nous avons caractérisé la séquence d'ADN spécifiquement reconnue dans la région proximale du promoteur du gène SOD2, sur laquelle la DDB2 s'y fixe sous la forme d'un monomère, pour réguler négativement la transcription constitutive de la SOD Mn dans les cellules tumorales mammaires non métastatiques de type MCF-7. Par ailleurs, la DDB2 n'est pas impliquée dans le mécanisme d'induction du gène SOD2, lorsque les cellules MCF-7 sont exposées à des substances inductrices. En revanche, nous avons montré que l'absence de la protéine DDB2, associée à celle du facteur de transcription AP-2?, déjà connu comme répresseur du gène SOD2, entraîne une expression constitutive élevée de la SOD Mn dans les cellules tumorales mammaires métastatiques n'exprimant pas le récepteur aux oestrogènes (ER-). De plus, cette expression constitutive élevée est principalement dépendante du facteur de transcription Sp1. Dans un 2ème temps, nous avons évalué la signification biologique de la régulation de l'expression constitutive de la SOD Mn par la DDB2 dans les cellules tumorales mammaires. Nos résultats montrent que la DDB2 active la prolifération des cellules tumorales mammaires ER+, en exerçant sa régulation négative sur l'expression de la SOD Mn. Dans un 3ème temps, nous avons cherché à montrer les conséquences sur la croissance des cellules tumorales mammaires ER-, qui surexpriment naturellement la SOD Mn. Nos résultats révèlent que l'enzyme antioxydante joue un rôle important dans les mécanismes moléculaires impliqués dans le pouvoir invasif des cellules tumorales mammaires ER-. La surexpression de la SOD Mn, associée à un taux faible des enzymes éliminant l'H2O2, entraînent une augmentation du pouvoir invasif déjà élevé des cellules tumorales mammaires ER-, associée une augmentation de l'activité de la métalloprotéinase 9. L'élimination, en présence d'antioxydants, de l'H2O2 libéré par l'activité de la SOD Mn surexprimée, entraîne une inhibition à la fois de la croissance et des capacités invasives des cellules tumorales mammaires ER-. L'ensemble de ce travail contribue à mieux comprendre l'importance de la SOD Mn et du mécanisme de régulation de son gène dans la croissance et l'invasion tumorales. Ainsi ce travail révèle également la SOD Mn et la DDB2 comme de potentiels facteurs prédictifs de la progression tumorale mammaire. Enfin, la découverte de la nouvelle activité biologique de la DDB2 ouvre un vaste champ de perspectives intéressantes en cancérologie mammaire.
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Contributor : Thèses Ul <>
Submitted on : Friday, March 30, 2018 - 9:45:21 AM
Last modification on : Monday, June 8, 2020 - 4:00:59 PM

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SCD_T_2009_0032_MINIG.pdf
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  • HAL Id : tel-01754332, version 1

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Vanessa Minig. Etude du mécanisme de régulation du gène et de l'importance biologique de la superoxyde dismutase à manganèse dans la croissance tumorale mammaire. Biochimie, Biologie Moléculaire. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2009. Français. ⟨NNT : 2009NAN10032⟩. ⟨tel-01754332⟩

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