La maladie d'Alzheimer (MA) est un problème de santé majeur dans une société qui vieillit de plus en plus. Malgré les progrès importants dans ce domaine, il subsiste beaucoup d'inconnus au niveau physiopathologique. L'incertitude du diagnostic et le manque de marqueurs périphériques précoces posent des problèmes à la recherche thérapeutique qui connaît actuellement un grand essor. La combinaison de dosages biochimiques dans le liquide céphalorachidien (LCR), d'approches épidémiologiques et d'études immunohistochimiques du cerveau, est notre stratégie pour suivre in vivo les modifications biochimiques liées à la génétique qui provoquent ou accompagnent l'apparition de la MA. La recherche des marqueurs biologiques de cette maladie est, en effet, un objectif en soi. Nous avons évalué dans le LCR les variations quantitatives et qualitatives de l'apoE, le facteur de risque génétique le plus important de la MA. En parallèle, d'autres protéines telles que les apoAI, AIV et D, la transthyrétine (TTR), et l'actine ont été analysées dans la mesure où elles pourraient participer, avec l'apoE, au mécanisme physiopathologique de la MA. Ces études nous ont permis de mieux comprendre l'implication multifonctionnelle de l'apoE et d'évaluer les critères cliniques et méthodologiques de ses variations quantitatives dans le LCR. Nous avons également mis en évidence une augmentation de 300% de l'apoD dans le LCR avec les pathologies neurogénénératives et inflammatoires. La spécificité et la sensibilité de ce nouveau marqueur sont de 95% et 91%, respectivement. Nous avons montré la présence de l'apoAI dans les plaques séniles et trouvé une diminution de la concentration sérique de l'apoAI dans la MA liée à la sévérité de cette maladie. Nous avons également défini l'intérêt clinique de cette protéine périphérique comme marqueur potentiel·de diagnostic de la MA. Deux nouveaux marqueurs, la TTR et l'actine sont impliqués dans la protection contre l'amyloïdogénèse et dans la biochimie du cytoquelette neuronal, respectivement. A travers l'étude de ces deux protéines, nous avons proposé de nouvelles hypothèses étiologiques de la MA. Au niveau génétique, l'étude du polymorphisme de l'apoAIV (codon 360) a révélé un nouveau gène pouvant être impliqué dans la longévité et non dans la MA. En résumé, nous avons évalué des marqueurs génétiques et biochimiques de la maladie d'Alzheimer en utilisant les liquides biologiques périphériques : LCR, sérum et cellules sangumes.