Mechanism of polycyclic aromatic hydrocarbons induced immunotoxicity
Mécanisme d'action de l'immunotoxicité induite par les hydrocarbures polycycliques aromatiques
Résumé
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) are ubiquitus environmental contaminants know to be carcinogenic as well as immunosuppressive. Using as PAH the synthetic compound 7.12-dimetthylbenz(a)anthracene (DMBA) that is well characterised for its immunotoxicity in mice, we study DMBA interaction with T lymphocyte activation focusing mainly on calcium homeostasis. DMBA induces an increase in intracellular calcium (Ca2+ic) in murine T lymphocytes and also human T lymphocytes. This Ca2+ic elevation is detected early in murine T cells whereas this augmentation is observed later in human T cells. In murine T lymphocytes, DMBA induced calcium elevation follows tyrosine kinase activation and inositol-1,4,5-triphosphate production. This leads to calcium depletion of the endoplasmic reticulum. Furthermore, DMBA also blocks extracellular calcium entry. Thus, reduction of calcium mobilisation by DMBA is responsible to altered T cell proliferation in response to mitogens. In the second part of this study, we have defined the structural requirements for suppression of murine T lymphocyte activation by DMBA using two benz(a)anthracene monomethylated derivatives, 7-methylbenz(a)anthracene (7MBA) and 12-methylbenz(a)anthracene (12MBA). We show that DMBA is the more active for suppressing T cell activation. Like its two derivatives, DMBA inhibits molecular events that lead to G0 toG1 transition of the cell cycle (il-2 production, high affinity il-2 receptor expression). However, only DMBA interferes with G1 to S transition by inhibiting il-2 dependent proliferation. The methyl in position 12 is necessary to modify calcium homeostasis in murine T lymphocytes, since 12 MBA acts in the same way as DMBA unlike 7MBA which does not increase Ca2+ic. Finally, immunosuppression of human peripheral blood lymphocytes and murine splenocytes is compared following DMBA in vitro exposure. NK cytotoxicity, T cell proliferation, cytotoxic T lymphocyte induction and function are affected by DMBA whatever the origin of the cells (human or murine) despite a different mechanism of DMBA with calcium homeostasis in murine and human cells
Le diméthyl-7,12-ben(a)anthracène (DMBA) est un hydrocarbure polycyclique aromatique cancérogène dont les effets immunosuppresseurs chez la souris sont bien connus. Dans cette étude, nous avons étudié les effets in vitro du DMBA sur l'activation lymphocytaire t, en s'intéressant plus particulièrement à l'interaction avec l'homéostasie calcique. Dans une seconde partie, l'utilisation des 2 dérivés monométhyles du DMBA, le méthyl-7-benz(a)anthracène (m7ba) et le méthyl-12-benz(a)anthracène, nous a permis de définir le rôle respectif des 2 groupements méthyls en position 7 et 12 dans l'interaction du DMBA avec l'activation lymphocytaire t. Enfin, dans une troisième partie, nous avons comparé les effets induits par le DMBA sur la fonction de lymphocytes t murins et sur celle de lymphocytes t humains afin de pouvoir extrapoler les résultats obtenus in vivo chez la souris à l'homme. Ainsi, nous avons pu démontré que le DMBA induit une augmentation du taux de calcium intracellulaire (Ca2+ic) dans les lymphocytes t murins et humains. Cette augmentation détectée précocement dans les lymphocytes t murins et plus tardivement dans les lymphocytes t humains est essentiellement d'origine intracellulaire. Elle fait suite à la production d'inositol-1,4,5-triphosphate par le DMBA. En plus de la déplétion du pool calcique intracellulaire du lymphocyte t murin, le DMBA s'oppose à l'entrée de calcium extracellulaire induite par la concanavaline a. Ceci a pour conséquence une mobilisation insuffisante du calcium lors de l'activation par un mitogène et donc inhibe la prolifération lymphocytaire. Des trois dérivés méthyles du benz(a)anthracène, le DMBA est le plus puissant immunosuppresseur. Le DMBA agit à la fois sur la transition de la phase g0 à g1 du cycle cellulaire (production d'il-2, expression du récepteur de haute affinité pour l'il-2) et sur la transition de la phase g1 à s (prolifération dépendante de l'il-2), alors que le m12ba et le m7ba interfèrent essentiellement avec la transition de la phase g0 à g1. Le m7ba n'inhibe pas la prolifération en réponse a la concanavaline a et n'induit pas d'augmentation significative du taux de Ca2+ic. En revanche comme le dmba, le m12ba provoque une augmentation de Ca2+ic, démontrant ainsi l'importance du méthyl en position 12 pour l'interaction du dmba avec l'homéostasie calcique. Le DMBA inhibe la prolifération lymphocytaire t, la génération et la fonction de lymphocytes t cytotoxiques ainsi que la fonction nk de lymphocytes murins ou humains. Des différences entre ces 2 systèmes cellulaires existent en ce qui concernent l'interaction du DMBA avec l'homéostasie calcique
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