Conséquences de l'érythropoiétine recombinante humaine sur l'hypoxie tumorale et l'efficacité de la radiothérapie sur deux gliomes malins humains xénogregreffés - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2004

Conséquences de l'érythropoiétine recombinante humaine sur l'hypoxie tumorale et l'efficacité de la radiothérapie sur deux gliomes malins humains xénogregreffés

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Abstract

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Les gliomes malins sont caractérisés par la présence de zones d'hypoxie, qui contribuent à augmenter la résistance de ces tumeurs vis-à-vis de la radiothérapie. Plusieurs stratégies sont envisagées pour tenter de réduire l'hypoxie tumorale et augmenter parallèlement l'effet antitumoral des radiations ionisantes. L'objectif de notre étude était de déterminer si l'administration d'rHuEPO pouvait constituer un moyen de lutter contre l'hypoxie tumorale, en vue d'améliorer la radiosensibilité de gliomes malins humains (GBM Nan1 et 087) xénogreffés chez des souris nude non anémiques. Après nous être assuré in vitro et in vivo que l'rHuEPO ne favorisait pas la prolifération des gliomes malins xénogreffés, nous avons montré que l'injection d'rHuEPO (300 UI/kg/j, 5j/7) permettait de stimuler l'érythropoïèse chez des souris nude non anémiées, et d'augmenter la capacité du sang à transporter l'oxygène, aboutissant à une augmentation de la pression partielle en oxygène dans les xénogreffes tumorales, et à une réduction de la proportion de cellules tumorales hypoxiques viables, directement impliquées dans la radiorésistance et l'agressivité des tumeurs. Les effets bénéfiques de l'rHuEPO sur le transport de l'oxygène et sur l'hypoxie tumorale ont non seulement été observés avant irradiation mais ont également été maintenus après 5 fractions d'irradiation. Le VEGF étant connu comme le facteur pro-angiogénique le plus puissant, et l'hypoxie étant un inducteur majeur de son expression, nous avons évalué l'impact de l'rHuEPO sur l'expression du VEGF. Parallèlement à l'amélioration de l'oxygénation tumorale, l'administration d'rHuEPO provoque, avant l'initiation de la radiothérapie et après 5 fractions d'irradiation, une diminution de l'expression des transcrits codant pour le VEGF 121 et pour le VEGF 165, deux variants qui correspondent au VEGF capable de diffuser librement dans la matrice extracellulaire. Alors que l'rHuEPO ne modifiait pas la radiosensibilité des cellules U87 in vitro, in vivo, l'rHuEPO, en augmentant la disponibilité en oxygène pour les tumeurs, a permis d'améliorer de façon significative la réponse des xénogreffes GBM Nanl et U87 à la radiothérapie fractionnée (40 Gy à raison d'une fraction de 2 Gy/j, Sj/7 pendant 4 semaines). Le facteur de potentialisation atteignait 1,21 pour la lignée GBM Nanl et 1,49 pour la lignée U87.
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tel-01777288 , version 1 (24-04-2018)

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  • HAL Id : tel-01777288 , version 1

Cite

Sophie Pinel. Conséquences de l'érythropoiétine recombinante humaine sur l'hypoxie tumorale et l'efficacité de la radiothérapie sur deux gliomes malins humains xénogregreffés. Sciences pharmaceutiques. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2004. Français. ⟨NNT : 2004NAN12505⟩. ⟨tel-01777288⟩
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