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Theses Year : 2019

Computational approaches to assess the binding properties of ligands : the case of the NMDA receptor

Approches numériques pour évaluer les propriétés de liaison de ligands : le cas du récepteur NMDA

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Abstract

L'un des problèmes importants dans la conception de médicaments est l'identification de l'activité biologique des ligands en regard de leurs récepteurs. Le développement, la synthèse et les mesures d'activité des ligands revêtent une importance majeure dans la conception de médicaments. Cependant, les études expérimentales ne peuvent qu'être limitées: la synthèse de toutes les molécules potentiellement actives est par exemple irréaliste. Les études numériques pourraient donc apporter une aide précieuse aux études expérimentales, notamment dans le cas de la conception de ligands pour les récepteurs au glutamate comme le récepteur NMDA. En combinant les points forts des approches par dynamique moléculaire et par chimie quantique, il est possible d’établir une inspection, une caractérisation et une rationalisation plus ciblées des études de conception de médicaments. Dans cette thèse, des méthodes numériques ont été utilisées pour étudier les propriétés intrinsèques des molécules biologiquement actives responsables de la sélectivité. Les résultats de cette étude sont présentés en 4 chapitres. Dans les deux premiers chapitres, nous avons cherché à différencier les agonistes, les antagonistes et les agonistes partiels au récepteur NMDA en fonction de descripteurs tirés de la chimie quantique et d'énergies libres de liaison de Gibbs. Plusieurs propriétés moléculaires qui pourraient jouer un rôle dans la liaison du ligand à la sous-unité glycine GluN1 du récepteur NMDA ainsi que les énergies libres de liaison ont été utilisées pour établir un lien entre les efficacités et les affinités de liaison des ligands. La prédiction des constantes de dissociation acide d'acides aminés dans les protéines et les ligands nous permet d'avoir des informations sur l'affinité de liaison et l'efficacité des ligands envers leurs protéines cibles. Considérant l'importance des \pka, nous avons exploré dans le chapitre suivant comment les charges atomiques des acides carboxyliques peuvent être liées à la prédiction de \pka de ligands. Afin de mettre en lumière les origines de la stéréosélectivité de ligands biologiquement actifs, plusieurs voies mécanistiques ont été évalués dans le dernier chapitre pour les 2-thiohydantoïnes, qui sont de puissants antagonistes des récepteurs aux androgènes.
One of the important issues in drug design is the identification of the biological activity of receptor ligands. Development, synthesis and activity measurements of ligands have a major importance in drug design. However, there are certain limits in experimental studies; synthesis of a large number of compounds to cover all the potentially active molecules is unrealistic. Computational studies could therefore provide a valuable aid to experimental studies on ligand design for glutamate receptors. By combining the strengths of Molecular Dynamics and Quantum Chemical approaches, a more focused inspection, characterisation and rationalization of the drug design studies is allowed to be established. In this dissertation, computational methods have been used to investigate the intrinsic properties of the biologically active molecules that cause the selectivity. The results of this study will be introduced in 4 chapters. In Chapters 4 and 5, we aimed to differentiate between agonists, antagonists and partial agonists based on Quantum Chemical descriptors and binding Gibbs free energies. Several molecular properties that could play a role in ligand binding to the glycine GluN1 subunit of NMDA and calculated binding Gibbs free energies were further used to provide a link between the efficacies and binding affinities of the ligands. Prediction of the acid dissociation constants of amino acids in proteins and ligands allows us to have information about the binding affinity and efficacy of the ligand to its target protein. Considering the significance of p\textit{K$_a$}'s, how atomic charges of carboxylic acids can be related to the prediction of p\textit{K$_a$} of the ligands have been explored in Chapter 6. In order to shed light on the origins of the stereoselectivity of biologically active ligands, several mechanistic pathways have been evaluated for 2-thiohydantoins which are potent androgen receptor antagonists and the results are given in Chapter 7.
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tel-02555710 , version 1 (27-04-2020)

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  • HAL Id : tel-02555710 , version 1

Cite

Zeynep Pinar Haslak. Computational approaches to assess the binding properties of ligands : the case of the NMDA receptor. Chemical Sciences. Université de Lorraine; Boǧaziçi üniversitesi (Istanbul), 2019. English. ⟨NNT : 2019LORR0240⟩. ⟨tel-02555710⟩
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