Métabolisme énergétique et thérapie anticancéreuse : caractérisation des effets de dérivés désoufrés de la troglitazone sur les cellules d’adénocarcinomes mammaires - Université de Lorraine Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Energy metabolism and anticancer therapy : characterization of the effects of desulfured troglitazone derivatives on breast cancer cells

Métabolisme énergétique et thérapie anticancéreuse : caractérisation des effets de dérivés désoufrés de la troglitazone sur les cellules d’adénocarcinomes mammaires

Claire Muller
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1039668

Résumé

Numerous therapeutic options are available for Luminal, HER2-enriched and Normal-like breast cancers. However, only chemotherapy can be used for triple-negative breast cancers. Moreover, regardless of breast cancer subtypes, there are many cases of absence of responsiveness and treatment resistances. In some cases, resistance comes from the presence of cancer stem cells (CSC) within the tumor. A possible therapeutic approach consists of targeting the energy metabolism often modified in cancer cells and CSC. Thiazolidinediones (TZD) are studied in this context since they display an anticancer activity and can induce alterations of the energy metabolism. Our laboratory studies troglitazone (TGZ) from which we could obtain several derivatives displaying a higher efficiency and a lower toxicity towards human hepatocytes. Desulfurylated derivatives of TGZ have been synthetized recently. First we performed a structure-activity relationship study in order to determine the impact of the sulfur atom on the anticancer activity. We observed that desulfurylated derivatives of TGZ displayed a higher efficiency towards breast cancer cells. and the most active compound was EP13, one of the desulfurylated TDZ derivatives, on breast cancer cells. The most active compound, EP13, combined different potentiating chemical modifications and the removal of the sulfur moiety from the TZD cycle. Unlike TGZ, EP13 induces apoptosis of MDA-MB-231 cells. Then we showed that EP13 disrupted energy metabolism of MDA-MB-231 cells by inducing alteration of mitochondrial respiratory chain function, associated with reactive oxygen species (ROS) production in MDA-MB-231 cells. A glycolysis stimulation seems to compensate secondarily the mitochondrial respiration alteration. EP13 at low doses was able to potentiate doxorubicin and 5-fluorouracil actions on MDA-MB-231 cells. Finally, we established a 3D cell culture model, which could allow enrichment in CSC. EP13 could alter the establishment of mammospheres from MDA-MB-231 and MCF-7 cells. This work suggests a potential interest of EP13 for the development of therapeutic strategies targeting energy metabolism. It remains to establish if there is a link between modifications of energy metabolism and EP13-induced apoptosis and to use the mammosphere experimental model to determine if EP13 can affect breast CSC.
De nombreuses options thérapeutiques existent pour les cancers du sein luminaux, HER2 et normal like. En revanche, seule la chimiothérapie est utilisée pour les cancers du sein triple-négatifs. Par ailleurs, quels que soient les sous-types de cancer du sein, il existe des cas d’absence de réponse et des phénomènes de résistance aux traitements. Ces derniers peuvent être associés à la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) au sein des tumeurs. Une des pistes thérapeutiques est de cibler le métabolisme énergétique souvent modifié dans les cellules cancéreuses et les CSC. Les thiazolidinediones (TZD) sont étudiées dans ce contexte car elles présentent une action anticancéreuse pouvant résulter d’une altération du métabolisme énergétique. Notre laboratoire s’intéresse à la troglitazone (TGZ) dont plusieurs dérivés présentent une efficacité accrue et une toxicité réduite envers les hépatocytes. Des dérivés désoufrés de la TGZ ont récemment été synthétisés. Nous avons d’abord réalisé une étude des relations structure activité afin d’évaluer l’importance du soufre dans l’action anticancéreuse. Nous avons montré que la suppression du soufre au niveau du cycle TZD améliore l’efficacité anticancéreuse des composés sur des lignées de cellules cancéreuses mammaires. Le dérivé le plus actif est EP13, composé qui combine différentes modifications chimiques potentialisatrices et l’absence de soufre. Il induit l’apoptose des cellules MDA-MB-231. Puis, nous avons étudié l’effet d’EP13 sur le métabolisme énergétique des cellules MDA-MB-231. Il induit une altération du fonctionnement de la chaîne respiratoire associée à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) dans les cellules MDA-MB-231. Une stimulation de la glycolyse permet de compenser l’altération de la respiration mitochondriale. De faibles concentrations d’EP13 potentialisent l’action de la doxorubicine et du 5-fluorouracile dans les cellules MDA-MB-231. Enfin nous avons établi un modèle de culture cellulaire 3D (mammosphères), qui permettrait un enrichissement en CSC. EP13 est capable d’affecter les mammosphères constituées à partir de cellules MDA-MB-231 et MCF-7. EP13 se présente comme un candidat potentiel pour des stratégies thérapeutiques visant à cibler le métabolisme énergétique. Il reste à déterminer s’il existe un lien entre la modification du métabolisme énergétique et l’effet anti-cancéreux et à exploiter le modèle des mammosphères pour déterminer si EP13 affecte aussi les CSC.
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Citer

Claire Muller. Métabolisme énergétique et thérapie anticancéreuse : caractérisation des effets de dérivés désoufrés de la troglitazone sur les cellules d’adénocarcinomes mammaires. Endocrinologie et métabolisme. Université de Lorraine, 2019. Français. ⟨NNT : 2019LORR0305⟩. ⟨tel-02860580⟩
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