Rapamycin in articular pharmacology and bioengineering
Intérêt de la Rapamycine en Pharmacologie et en Ingénierie articulaires
Résumé
Rapamycin is an mTOR inhibitor currently used as an immunosuppressant, particularly in the field of transplantation. It inhibits the mTOR signaling pathway leading to the restoration of autophagy, a process that is deficient in the pathophysiology of osteoarthritis, making its use interesting in the treatment of degenerative arthropathies. However, rapamycin is responsible for significant systemic adverse drug reactions. To reduce this risk, its local injection, within the joint, is an advantageous alternative. Nevertheless, this route of administration has disadvantages: direct contact of the joint tissue with high concentrations of active drug, its clearance from the joint cavity, and the difficulty of administering such a hydrophobic compound. Therefore, the development of nanoparticles is an attractive alternative to improve its use by intra-articular application. In this work, we evaluated the cytotoxicity of rapamycin on joint cells, namely chondrocytes and synoviocytes at different concentrations and different times. We observed a dose-dependent cytotoxicity, and a higher sensitivity of synoviocytes compared to chondrocytes. Cytotoxicity on bone mesenchymal stem cells, which are used in cartilage engineering, also showed dose-dependent toxicity. Rapamycin at 10 µM, described as delaying cartilage damage in experimental osteoarthritis, does not induce toxicity and reduces the catabolic effect of IL-1ß-induced MMP13 on chondrocytes and synoviocytes. In this study, PLGA nanoparticles were developed to release rapamycin in a sustained manner after intra-articular administration at this concentration. Free and rapamycin-loaded nanoparticles were not responsible for cytotoxicity on chondrocytes, synoviocytes. Finally, we found in vivo that administration of 50 µL of 10 µM rapamycin-loaded nanoparticle intra-articularly in rats increased its half-life and mean retention time in the joint, compared to local administration of the free form, while decreasing its systemic diffusion
La rapamycine est un inhibiteur de mTOR actuellement utilisé comme immunosuppresseur, notamment dans le domaine des greffes. Elle inhibe la voie de signalisation mTOR entrainant la restauration de l'autophagie, processus déficient lors de la physiopathologie de l'arthrose, rendant son utilisation intéressante dans le traitement des arthropathies dégénératives. La rapamycine est cependant responsable d'effets indésirables médicamenteux systémiques notables. Pour réduire ce risque, son injection locale, au sein de l'articulation, est une alternative avantageuse. Néanmoins, cette voie d'administration a des inconvénients : le contact direct du tissu articulaire à des concentrations importantes de principe actif, sa clairance à partir de la cavité articulaire, et la difficulté d'administrer un tel composé hydrophobe. De fait, le développement de nanoparticules est une alternative séduisante pour améliorer son utilisation par voie intra-articulaire. Dans ces travaux, nous avons évalué la cytotoxicité de la rapamycine sur les cellules de l'articulation, à savoir les chondrocytes et les synoviocytes à différentes concentrations et différents temps. Nous avons observé une cytotoxicité dose-dépendante, et une sensibilité plus importante des synoviocytes par rapport aux chondrocytes. La cytotoxicité sur des cellules souches mésenchymateuses osseuses, qui sont utilisées en ingénierie articulaire, a également montré une toxicité dose-dépendante. La rapamycine à 10 µM, décrite comme retardant les lésions cartilagineuses dans l'arthrose expérimentale, n'induit pas de toxicité et permet de réduire l'effet catabolique de la MMP13 induite par l'IL-1ß sur les chondrocytes et les synoviocytes. Dans cette étude, des nanoparticules de PLGA ont été développées pour libérer de façon prolongée la rapamycine après une administration intra-articulaire à cette concentration. Elles n'ont pas été responsables de cytotoxicité sur les chondrocytes, les synoviocytes. Enfin, nous avons constaté in vivo que l'administration de 50 µL de rapamycine à 10 µM sous forme de nanoparticules par voie intra-articulaire chez le rat augmentait sa demi-vie et son temps de rétention moyen dans l'articulation comparativement à une administration locale de la forme libre, tout en diminuant sa diffusion systémique.