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Thèse Année : 2023

Genomics of rare and complex/common metabolic diseases and their comorbidities

Génomique des maladies rares et complexes/communes du métabolisme et de ses comorbidités

Résumé

From a genomic point of view, metabolic diseases – whether complex, inherited, rare or common – consistently induce molecular dysregulations in cellular pathways normally maintained at equilibrium in healthy subjects. Such biological systems as those represented by the multiple omic layers (transcriptome, methylome, epigenome, proteome, metabolome, exome/genome) allow the elaboration of patient’s identity maps which are critical in precision medicine. Obesity corresponds to the accumulation of excess fat mass leading to harmful physical and psychological consequences. It is strongly linked to metabolic diseases and predisposes to certain types of cancer, particularly through inflammatory mechanisms. This work aims to better understand the multiple links associating obesity, metabolic diseases, inflammations and cancers, and to decipher their environmental and multifactorial origin. We first focus on cancer genomics, with brain cancers (meningiomas and oligodendrogliomas) and haematological malignancies of the B lineage (Richter syndrome, chronic lymphocytic leukemia and diffuse large B cell lymphomas) using single and multi-omics approaches allowing their detailed characterization. We identify biomarkers and molecular signatures that can be used for prognosis, therapy and (re-)classification into entities with very distinct physiopathologies. We also decipher the pleiotropy surrounding the adiponectin, an energy homeostasis key hormone linked to obesity and type 2 diabetes. Using integrative bioinformatics, we revisit the accumulated knowledge obtained with population genetics through association studies, reconstruct the pleiotropic networks around the adiponectin genes and highlight the pathways leading to correlated phenotypic traits, from fatty acid metabolism to liver functions, from cognition to psychological and psychiatric disorders, from inflammation to cancers.
Les maladies du métabolisme, qu’elles soient complexes, héritées, rares ou communes, sont toutes la cause, d’un point de vue génomique, d’une dérégulation des niveaux moléculaires et voies cellulaires normalement à l’équilibre chez les sujets sains. Les systèmes biologiques que représentent les multiples couches omiques (transcriptome, méthylome, épigénome, protéome, métabolome, exome/génome) permettent d’en dresser la carte d’identité, caractérisations indispensables en médecine de précision, en déchiffrant par biologie intégrative les voies du dysfonctionnement cellulaire associé. L’obésité, qui correspond à un excès de masse grasse entrainant des conséquences néfastes sur la santé, est fortement liée aux maladies métaboliques, et prédispose à certains types de cancers, notamment via des mécanismes inflammatoires. Ce travail se propose de mieux comprendre les multiples liens associant obésité, maladies métaboliques, inflammation et cancers, pour déchiffrer leur origine environnementale et multifactorielle. Il s’intéresse particulièrement à la génomique des cancers cérébraux (méningiomes et oligodendrogliomes) et des hémopathies malignes de la lignée des lymphocytes B (syndrome de Richter, leucémie lymphoïde chronique, lymphomes B diffus à grandes cellules) par des approches mono et multi-omiques permettant leur caractérisation détaillée. Y sont identifiés des biomarqueurs et des signatures moléculaires utilisables pour le pronostic, la thérapeutique et les (re-)classifications en entités aux physiopathologies bien distinctes. Nous étudions également la pléiotropie des gènes de l’adiponectine, une hormone majeure de l’homéostasie énergétique, liée à l’obésité et au diabète de type 2. En revisitant bioinformatiquement les connaissances accumulées en génétique des populations par des études d’associations, nous reconstruisons les réseaux pléïotropiques autour de l’adiponectine et éclairons les voies aboutissant aux traits phénotypiques associés, du métabolisme des acides gras aux fonctions hépatiques, de la cognition aux désordres psychologiques et psychiatriques, de l’inflammation aux cancers.
Fichier non déposé

Dates et versions

tel-04555020 , version 1 (22-04-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04555020 , version 1

Citer

Sébastien Hergalant. Genomics of rare and complex/common metabolic diseases and their comorbidities. Human health and pathology. Université de Lorraine, 2023. English. ⟨NNT : 2023LORR0218⟩. ⟨tel-04555020⟩
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