Modeling and Standard Binding Free Energy Calculations of Complex Biological Objects - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2023

Modeling and Standard Binding Free Energy Calculations of Complex Biological Objects

Modélisation et calculs d'énergie libre de liaison standard d'objets biologiques complexes

Abstract

During my thesis, I focused my research on analyzing the calculations of absolute binding free energy in protein-ligand complexes. I utilized approaches based on molecular dynamics, incorporating restraints such as alchemical and geometrical routes. My work involved studying three distinct protein-ligand complexes, contributing to the evaluation of the BFEE2 software for automating these calculations. Continuing my investigations, I applied this methodology to protein-protein interactions, which involve more complex recognition and association phenomena. I examined a specific example: a dimer of porcine insulin, where dimerization was induced by hydrophobic interactions at the interface of the monomers. Subsequently, I compared the results of calculated estimates of binding free energy with the corresponding experimental data. To deepen my understanding of binding free energy calculations in protein-ligand and protein-protein complexes, I conducted methodological research. I evaluated the robustness of the geometrical route compared to a simplified version, where additional degrees of freedom remained unrestrained during the physical separation of the partners. After demonstrating the accuracy of the geometrical route, I expanded its application to predict and evaluate the binding affinities of SARS-CoV-2 variants in interaction with a human receptor and antibodies. Additionally, I explored strategies to accelerate the calculations using the MTS option available in the Colvars module, with or without the HMR trick. By adjusting the parameters of Colvars, I achieved an almost threefold acceleration of the calculations without compromising the accuracy of the binding free energy calculations.
Pendant ma thèse, j'ai consacré mes recherches à l'analyse des calculs d'énergie libre de liaison absolue dans des complexes protéine-ligand. J'ai utilisé des approches basées sur la dynamique moléculaire, intégrant des restreintes telles que les itinéraires alchimiques et géométriques. Mon travail comprenait l'étude de trois complexes protéine-ligand distincts, contribuant ainsi à l'évaluation du logiciel BFEE2 pour l'automatisation de ces calculs. En poursuivant mes investigations, j'ai appliqué cette méthodologie aux interactions protéine-protéine, qui impliquent des phénomènes de reconnaissance et d'association plus complexes. J'ai examiné un exemple spécifique : un dimère d'insuline porcine dans lequel la dimérisation était induite par des interactions hydrophobes à l'interface des monomères. Ensuite, j'ai comparé les résultats des estimations d'énergie libre obtenus par calcul avec les données expérimentales correspondantes. Pour approfondir ma compréhension des calculs d'énergie libre de liaison dans les complexes protéine-ligand et protéine-protéine, j'ai réalisé une recherche méthodologique. J'ai évalué la robustesse de la méthode géométrique par rapport à une version simplifiée, où les degrés de liberté supplémentaires étaient maintenus non restreints lors de la séparation physique des partenaires. Après avoir démontré l'exactitude de la méthode géométrique, j'ai élargi son application à la prédiction et à l'évaluation des affinités de liaison des variants du SARS-CoV-2 en interaction avec un récepteur humain et des anticorps. De plus, j'ai exploré des stratégies visant à accélérer les calculs en utilisant l'option MTS disponible dans le module Colvars, avec ou sans l'astuce d'HMR. En ajustant les paramètres de Colvars, j'ai réussi à obtenir une accélération des calculs presque triplée, sans compromettre la précision des calculs d'énergie libre de liaison.
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Dates and versions

tel-04601959 , version 1 (05-06-2024)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04601959 , version 1

Cite

Marharyta Blazhynska. Modeling and Standard Binding Free Energy Calculations of Complex Biological Objects. Chemical Sciences. Université de Lorraine, 2023. English. ⟨NNT : 2023LORR0149⟩. ⟨tel-04601959⟩
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