Etude de la variabilité pharmacocinétique du busulfan et évaluation clinique de l'adaptation bayésienne des posologies dans le conditionnement de greffe de moelle osseuse en pédiatrie
Résumé
In order to assess the perfonnance of Bayesian individualization of busulfan (BU)
dosage regimens, veno-occlusive disease (YOD) rate was monitored for paediatric patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation (BMT).
Consecutive patients undergoing allogeneic BMT with BU as conditioning regimen
during five years period (January 2000 - Febuary 2006) were reviewed. YOD was major outcome variable. Preconditioning risk ofVOD was estimated for each patient using a scoring system that included type of transplant, recipient CMV-positive status and total parenteral nutrition provided pretransplantation. A risk-adjusted cumulative sum method was used to compare observed versus predicted outcome by assigning a risk score, based on log-likelihood ratios, to each patient. These cumulative scores were sequentially plotted with preset control limits for "signalling" where results were substantially different than expected (doubling or halving of odds ratio).
Sixty-six children received BMT after a oral busulfan-based conditioning regimen
with median age 3.9 years, 63.6% of male. Median preconditioning risk of YOD was 0.34 range (0.23 - 0.84). Observed YOD rate was 16.7% (n= Il) which was 17 (60.7%) fewer than the expected number estimated by the risk score. The resulting risk-adjusted score for each patient was plotted sequentially. This plot adopt early a negative slope, crossing the lower control limit twice, after 27 and 66 patients, indicating improved results compared to those expected.
Bayesian individualization of oral busulfan dosage regimens is useful to reduce YOD
rate in children undergoing allogeneic BMT.
Le busulfan est un agent alkylant utilisé dans les conditionnements de greffe de moelle osseuse. Cette molécule présente un index thérapeutique étroit : une exposition systémique trop faible expose à un risque de non prise de greffe ou de rejet alors que les surdosages sont corrélés à des toxicités majeures dont la survenue d'une maladie veno-occlusive (MVO). De plus, le busulfan se caractérise par une variabilité pharmacocinétique marquée, particulièrement chez les enfants. Dans ce contexte, notre laboratoire effectue des adaptations bayésiennes des posologies de busulfan lors des conditionnements pré-greffe en pédiatrie afin d ajuster au mieux la dose administrée au patient en tenant compte de ses caractéristiques pharmacocinétiques. L'influence de la pathologie sur les paramètres pharmacocinétiques du busulfan oral et sur l'exposition systémique a été étudiée en utilisant une approche de pharmacocinétique de population sur une cohorte de cent patients. Le regroupement des patients en fonction de leur pathologie (maladies métaboliques, hémoglobinopathies, maladies hématologiques malignes et déficits immunitaires) a fourni des données de pharmacocinétiques qui ont permis l'élaboration de modèles de population spécifiques. Ces modèles seront utilisés pour la réalisation des adaptations de posologie de busulfan. Du fait de leurs caractéristiques pharmacocinétiques, une étude spécifique a été réalisée chez les nourrissons de moins de 9 kg recevant du busulfan IV ou oral. La posologie standard (1mg/kg/6h) a dû être modifiée (augmentée ou diminuée) chez 90% des patients afin d'atteindre l'AUC cible et avec une très grande variabilité. Le poids semble être le facteur principal pour l'ajustement des doses : les posologies devraient être réduites proportionnellement au poids chez les patients de moins de 9 kg mais l'adaptation des posologies reste nécessaire afin d'obtenir une exposition systémique conforme à l'index thérapeutique du busulfan. Enfin, l'application d'une méthode d'analyse des sommes cumulées avec ajustement en fonction du risque (RA-CUSUM) au suivi de l'incidence des MVO a permis de confirmer l'importance et la qualité de notre procédure d'individualisation des posologies de busulfan au regard de cette complication.
Domaines
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