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Theses Year : 2019

Effects of chronic corticosterone injections during postnatal period on the cerebellar development

Effets de l’administration chronique de corticostérone sur le développement postnatal du cervelet

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Abstract

During the prenatal period, the cerebellum is immature and particularly vulnerable to stressors such as repetitive maternal deprivation or supra-physiological glucocorticoid exposure that might impact the normal cerebellar development and its functions. However, the potentials effects of glucocorticoids during the postnatal developmental window from postnatal day 8 (PND8) to PND29 that corresponds to 1) the set-up of climbing fiber innervation on the dendritic arborization of Purkinje cells, 2) granule cell proliferation and migration and 3) Purkinje cell – parallel fibers synaptogenesis, are not well established. So the purpose of the present study was to determine whether 1) chronic corticosterone treatment during this period could affect the development and the maturation of the cerebellum; 2) glucocorticoids could change the expression of genes encoding for several factors involved in the different steps of the cerebellar development; and 3) chronic corticosterone administered during the postnatal period could have long-term effects on cerebellar functions. In the present study, mice were injected with corticosterone (20 mg/kg) or dimethylsulfoxyde (control group) from PND8 to PND29. Results show that chronic corticosterone delivered from PND 8 to 29 affect the cerebellar and hippocampal development: morphological changes and downregulation or upregulation of gene encoding for neurotrophic factor, corticotropin releasing hormone (CRH), were observed at PND 15 and 29. Furthermore, changes in morphological, regional metabolic activity, gene expression, and sensori-motor phenotype were also highlighted at adult period, illustrating the long-term impact of early corticosterone administration on cerebellar development. Finally, chronic corticosterone injection during the postnatal period modified the stress response at adulthood as shown by the stress hormones assays performed in the hypothalamus and hippocampus. This study illustrates the long-effect impact of early in life corticosterone administration on the structure of the cerebellum and cerebellar-mediated functions.
Plusieurs études ont montré que le cervelet et l’hippocampe, étaient vulnérables à toutes modifications environnementales telles qu’une exposition à un stress ou un taux supraphysiologique de glucocorticoïdes. Cette vulnérabilité s’observe sur l’organisation cellulaire et moléculaire de ces deux structures et se traduit par des désordres fonctionnels sous forme de déficits moteurs, cognitifs ou émotionnels. Les effets d’un stress chronique sur la mise en place des effecteurs cellulaires de l’hippocampe et du cervelet sont bien rapportés dans la littérature lorsque l’animal subi un stress chronique durant la période embryonnaire. Cependant la période postnatale et plus particulièrement les deux dernières semaines correspondant, pour le cervelet, à la mise en place de la couche granulaire interne et à l’établissement des contacts synaptiques entre les cellules de Purkinje et ses afférences reste peu étudié. Ce travail a donc pour objectif d’étudier cette période cruciale pour la maturation fonctionnelle du cervelet afin de répondre dans un premier temps à deux questions principales : 1) La corticostérone administrée chroniquement chez le souriceau durant cette période pourrait-elle induire un effet délétère sur le développement postnatal du cervelet ? 2) Les glucocorticoïdes sont-ils capables de modifier l’expression de certains facteurs neurotrophiques impliqués dans la mise en place et l’organisation des différents types cellulaires retrouvés au sein du cervelet et in fine avoir un impact à long terme sur la fonctionnalité du cervelet ? Pour répondre à ces hypothèses, chaque souriceau a reçu durant 21 jours consécutifs une injection sous-cutanée de corticostérone (20 mg/kg) ou de diméthylsulfoxyde (groupe contrôle) de J8 à J29 PN. Les résultats ont montré qu’une administration chronique de corticostérone de J8 à J29 postnatal avait des effets sur le développement du cervelet et de l’hippocampe qui s’exprimaient au niveau de l’organisation cellulaire des structures et au niveau moléculaire par le biais de certains facteurs impliqués dans l’architectonie cellulaire et tissulaire (modification d’expression des gènes codant pour CRH-R1, CRH-R2, GR et GluRδ2 à J15). Ces effets s’inscrivent à long terme : 1) des modifications morphométriques telles qu’une augmentation d’épaisseur des couches granulaires et moléculaire de Crus II et une diminution d’épaisseur de la couche granulaire de Simplex ; 2) des changements d’activité métabolique régionale observée entre autres dans le cervelet, l’hippocampe, l’amygdale et le noyau vestibulaire latéral et 3) des variations du phénotype sensori-moteur mises en évidence dans l’actimètre, le rotarod et le test de la piscine de Morris, ont été observés à l’âge adulte. Enfin, l’administration chronique de corticostérone équivalente à des situations de stress durant l’enfance a modifié la réponse au stress à l’âge adulte comme l’ont montré les différents dosages des hormones du stress effectués dans l’hypothalamus et l’hippocampe. Cette étude a permis de démontrer qu’une exposition chronique à la corticostérone durant la période postnatale avait des effets immédiats mais aussi un impact à long terme sur la structure et la fonctionnalité du cervelet.
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tel-02860510 , version 1 (08-06-2020)

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Cite

Magali Hernandez. Effets de l’administration chronique de corticostérone sur le développement postnatal du cervelet. Biologie du développement. Université de Lorraine, 2019. Français. ⟨NNT : 2019LORR0304⟩. ⟨tel-02860510⟩
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